森福羅專題 >> 普拉克索的神經保護作用
普拉克索的神經保護作用
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2009-6-18 11:28:00
——史洪潤 孫 斌 中國人民解放軍總醫院神經內科(100853)
摘要 對抗帕金森病藥非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑—普拉克索（Pramipexole）可能的神經保護作用進行綜述。
研究中發現麥角類的多巴胺(DA)受體激動劑，如溴隱亭 (Bromocriptine)、協良行(Pergolide)及克瑞帕(Cripar)等具有神經保護作用。非麥角類受體DA激動劑普拉克索等，對DA能神經元也具有神經保護作用。如果DA激動劑具有神經保護作用的假說確實成立，這對延緩帕金森病(PD)的病程、推遲致殘和延長患者生命是十分重要的。
普拉克索的功能特性
普拉克索化學名為2-氨基-4，5，6，7-四氫一6一丙基氨苯噻唑二鹽酸鹽。其對DA受體D2類具有直接作用，對D3受體的親和力7倍于D2、D4受體。在鼠和猴的動物模型中，分別顯示出其減少運動行為和減輕氟哌啶醇所致的運動障礙。此外，普拉克索具有很強的抗氧化功能，其分子結構使其具有接受電子的能力。Hall等研究證實其半數氧化電位約為350mV(50％ oxidized at a potential of approximately 350mV)。研究證明，它可減少DA能神經元的丟失。動物試驗及臨床研究提示，普拉克索能對抗PD所致的神經功能障礙。
普拉克索的神經保護機制
抑制氧化應激反應
1．抑制DA代謝，減少DA釋放與攝取 PD由于DA神經元缺失造成DA產量不足，而存活的DA神經元代償性的增加神經介質的釋放。從而DA再攝取的增加，同時伴有單胺氧化酶(MAO)活性的增加。實際上使功能已經低下的黑質DA神經元的氧化應激反應增加。左旋多巴的利用取決于DA神經元對其的攝取與轉化為DA的作用。左旋多巴治療增加DA的合成與釋放，尚可能通過驅動DA再攝取而促進存活DA神經元的氧化損傷。DA激動劑則是直接興奮突觸后DA受體；此外，許多DA激動劑通過興奮DA自身受體(為D2受體)，抑制存活DA神經元的DA釋放、代謝，并抑制相應增強的氧化應激反應。普拉克索以劑量依賴方式減少紋狀體的細胞外DA及其代謝產物 (DOPAC、3-MT和HVA)，其減少體內DA的釋放作用可被非特異的D2受體阻滯劑氟哌啶醇所抑制，而不被D1受體拮抗劑SCH23390所抑制；這種作用可能為普拉克索通過DA自身受體，抑制DA神經元自身活化(firing)，從而減少DA釋放和代謝的結果。
研究發現缺血后紋狀體DA神經元對DA再攝取增加，此與缺血引起DA釋放及氧自由基增多、脂質過氧化損傷紋狀體-黑質神經末梢，導致遲發黑質神經元胞體退行性變的觀點相一致；普拉克索可抑制DA的再攝取，使黑質神經元的遲發性脫失減少40％～50％。此與普拉克索自身受體的激動效能相吻合。
2．間接抗氧化作用：普拉克索分子具有接受電子的能力，其非活性的S[+]立體異構體也具有神經保護作用，支持四氫-丙基-氨苯噻唑結構在神經保護中發揮作用。Hall等測定普拉克索半數氧化電位，結果也證實其完全具備對氧化的易感性，可能通過對二價鐵離子(Fe2+)的螯合作用，間接抑制Fe2+通過Fenton反應對羥自由基的非酶性催化，從而減少自由基產生。此外，普拉克索還通過增加還原型谷胱甘肽的貯存而發揮其神經保護作用。但在沙土鼠模型中普拉克索未能減輕非DA能的海馬CA1區神經元的變性。故是否具有直接抗氧化作用，尚需進一步研究。
3 抑制線粒體轉換通道的開放：線粒體轉換孔(mitochondrial transition pore，MTP)為非選擇性高傳導率的通道，位于線粒體內膜上，在功能上與Ca2+通道同源；其開放導致線粒體滲透性轉變 (permeability transition，PT)或線粒體大幅度腫脹；此通道開放受到膜電位的調控，井受到眾多物質的激動或拮抗，如Ca2+和磷酸鹽、氧化劑及自由基(如NO)等。PT在氧化應激反應和細胞死亡中發揮著作用。MTP開放可以被電子傳遞鏈 (ETC)的抑制和氧反應族 (reactive xygen species，Ros)所誘導，因此可能參與和ETC缺陷或氧化應激反應有關的神經變性病的細胞死亡。
1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)在神經膠質細胞內經MAO催化為具有神經毒性作用的1-甲基-4-苯基吡啶離子 (MPP+)。其通過DA轉運體選擇性聚集于DA神經元線粒體中，繼發抑制線粒體復合物I，導致ATP合成的損害以及有毒的自由基產生，可以在靈長類動物和人類引起PD。MPP+主要神經毒性作用可能在于其打開MTP的能力。PD存在有線粒體復臺物I的活性降低，以致線粒體功能障礙引起細胞捅亡，殺傷黑質DA神經元。普拉克索能夠以濃度依賴方式抑制Ca2+和磷酸鹽或MPP+介導的MTP的開放，從而減少與氧化應激反應有關的細胞死亡，而發揮其神經保護作用。
抑制細胞凋亡 研究已證實PD患者黑質神經元細胞凋亡的存在。Ozawa等認為PD線粒體脫氧核糖核酸(mtDNA)的易脆性是黑質神經元細胞凋亡的主要原因。mtDNA斷裂，導致細胞能量代謝障礙，引起氧化應激反應損傷細胞，使形成跨膜電位的電化學梯度消失，MTP開放，釋放CPP32細胞凋亡蛋白酶激活因子(caspase-3)進人胞質，使多聚ADP核糖聚合酶(PARP)斷裂，隨后DNA斷裂，誘發細胞凋亡。P53為轉錄因子，caspase-3為凋亡的關鍵酶。通常認為P53蛋白的產生是DNA損傷后發生凋亡的主要因素之一。經普拉克索預處理后可明顯增加SH-SY5Y細胞抗凋亡基因Bcl-2的表達，未影響凋亡原(促凋亡基因)Bax、Bak和 Bad水平，且抑制P53表達以及caspase-3、PARP的斷裂。認為此作用在抗MPP+誘導的細胞凋亡中起更強的作用。
激活營養活性 Carvey等提出普拉克索具有激發神經營養作用，可能誘導可轉移的、可溶性的營養因子的形成。在研究普拉克索減輕左旋多巴對中腦培養物的不良反應時，發現含有普拉克索的中腦前端被蓋培養物(rostral mesencephalic tegmentum，RMT)的培養基與培養基中普拉克索濃度有依賴關系，增加受者RMT培養物的TH(酪氨酸羥化酶)免疫反應細胞總數。而用頂葉皮質培養物所進行的條件培養基轉移研究中，則無此現象。從而認為TH細胞計數增多與轉移因素無關。由于頂葉皮質不接受DA神經分布、不具備DA受體，不是DA神經元的靶結構，頂葉對DA神經元不提供營養環境。故而認為RMT條件培養基含有一種營養活性物質，而頂葉皮質的條件培養基則不具備。
最初認為，可能如同腦源性神經營養因子(BDNF)、膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)一樣的蛋白質自身營養因子，通過受體介導或抗氧化作用的結果，或為兩者的聯合作用，促進這 一營養活性的產生，對“自身環境作用”發揮效能。熱滅活(6o℃水浴1 h)研究的結果支持 RMT培養物的產生，而頂葉皮質不產生的一種熱不穩定的活性作用的觀點。隨后應用抗 BDNF和抗GDNF中和試驗研究未能減少條件培養基的轉移作用，并用微孔超析離心過濾法研究證實此活性物的相對分子質量約為30000左右。SDS凝膠電泳分析顯示3條可能有意義的區帶。在標準對照培養基有1條為35000區帶，其與普拉克索共同孵化的培養基中增多，而在MPP+預處理并與普拉克索共同孵化的培養基中缺乏。其有利于中腦培養物中DA神經元的生長。由于在抑制神經膠質生長的神經基質培養基中生長的中腦腹側培養物，仍存在普拉克索劑量依賴性反應。因此，認為此營養括性可能為DA 自身營養因素。但未能排除另外兩條區帶(3l 000，55 000)為受普拉克索調節的神經抑制性蛋白因子的可能性。總之，對此營養活性有待進一步研究。
受體在普拉克索神經保護中的作用
協良行為D1與D2受體激動劑，對D2的作用顯著高于D1；溴隱亭也是D2受體激動劑，對D1有不完全的激動或拮抗作用。相對而言，普拉克索對D3受體具有完全的親和力，對D2、D4也有親和力。前已述及D2受體(自身受體)可能在普拉克索減少體內DA釋放中發揮作用。此外有人認為普拉克索的神經保護作用不能與前兩者分享，且與其以D3受體的親和特性相。Carvey等研究表明，其顯著的以劑量依賴方式減少TH細胞缺失的能力，而前兩者則缺少。缺乏 DA受體親和性的非活性S[+]普拉克索立體異構體，也具有神經保護作用，但遠低于S[-]普拉克索，認為對受體的親和力僅起部分作用。
在 Kitamura等對SH-SY5Y細胞進行Talipexole（為D2受體激動劑）的神經保護研究中，使用選擇或非選擇性DA受體亞型拮抗劑均未抑制其保護作用。從而認為Talipexole神經保護作用非受體介導。但 SH-SY5Y細胞表達D2受體，普拉克索對D3受體的作用未能顯示，而且未同時進行DA受體亞型拮抗劑抑制普拉克索神經保護作用的研究。同時進行的普拉克索神經保護研究，卻肯定了普拉克索具有抑制MPP+誘導的R0S產生及細胞凋亡而對SH-SY5Y細胞產生的保護作用。小腦顆粒細胞培養中也顯示出其對非酶性或DA受體介導的抗氧化、阻滯DA的毒性作用。因而，普拉克索或許具有非受體介導和受體介導的雙重作用機制。對D3受體在神經保護中的作用，有待研究。
綜上所述，普拉克索具有抑制DA代謝、抗氧化、抑制線粒體轉換通道開放、抗細胞凋亡以及激發神經營養活性等神經保護作用；DA受體可能在普拉克索對神經的保護中發揮作用。
TAG： 普拉克索 神經保護 帕金森
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