森福羅專題 >> 普拉克索治療帕金森病的多中心、隨機、雙盲、溴隱亭對照臨床療效和安全性研究
普拉克索治療帕金森病的多中心、隨機、雙盲、溴隱亭對照臨床療效和安全性研究
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2009-6-18 11:36:00
【摘要】 目的 評價普拉克索片劑治療帕金森病患者的療效和安全性。方法 隨機、雙盲、雙模擬、普拉克索和溴隱亭平行分組多中心臨床試驗。208例帕金森病患者隨機接受普拉克索 (4．5 mg／d)或溴隱亭(22．5 mg／d)治療，為期12周。療效指標為統一帕金森病評定量表(UPDRS)各部分評分相對于基線的變化；左旋多巴每日劑量相對基線的變化；對合用左旋多巴出現“劑末現象”的患者，基于患者日記記錄的“開”和“關”期時間的變化及臨床療效的整體評價。安全性指標為不良反應、血壓、脈搏、實驗室檢查值和心電圖。結果 意向性治療人群中，治療12周后與基線比較，普拉克索組和溴隱亭組的UPDRS III總評分均值分別下降11．60分和10．01分；UPDRS II總評分均值分別下降4．19分和3．27分；普拉克索非劣效于溴隱亭，兩組之間也無優效關系。在UPDRSⅡ～IV總評分變化≥30％的受試者比例、研究者整體臨床評價和藥物的起效時間等方面，普拉克索均優于溴隱亭 (P<0．05)。普拉克索發生在5％以上的有關的不良反應有頭暈、嗜睡、惡心、便秘、厭食、視覺異常、上腹部不適、體位性低血壓等。普拉克索的不良反應發生頻率與溴隱亭組間差異無統計學意義。結論 普拉克索用于治療中國帕金森病患者是安全而有效的。
【關鍵詞】 帕金森病； 噻唑類； 溴隱亭； 多巴胺激動劑； 臨床對照試驗
多巴胺受體激動劑作為在帕金森病的功能失代償初期的首選單藥治療，以及隨著疾病的進展和藥物治療時間增長，出現的左旋多巴療效減退、運動波動或異動時的添加治療藥物，已經得到世界公認。普拉克索[pramipexole，二鹽酸(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-丙胺-苯并噻唑，鹽酸普拉克索]是一種合成的氨噻唑衍生物，為非麥角堿類D2受體激動劑。普拉克索具有獨特的藥理學作用，是一種完全的多巴胺受體激動劑，對多巴胺D2受體家族具有受體選擇性，對D2受體家族中的D3受體亞型具有高親和性。此結論已經在國外的動物實驗、健康志愿者和帕金森病患者的研究中得到證實。2003年7月至2004年8月由北京、上海7所醫院神經科進行多中心、隨機、雙盲、雙模擬、溴隱亭對照臨床試驗，進一步評估普拉克索用于治療帕金森病患者的療效及安全性。醫學統計學專家進行隨機雙盲設計和控制以及終末揭盲和統計。
資料和方法
一、研究對象
入選標準為年齡在30～80歲之間的男性或女性；根據英國腦庫臨床診斷標準確診為原發性帕金森病；“開”期的Hoehn-Yahr分級為Ⅱ～Ⅳ級；患者接受左旋多巴加外周脫羧酶抑制劑或其他抗帕金森病藥物(非多巴胺受體激動劑)治療，已達劑量穩定至少30 d；入選前出現左旋多巴個體最佳劑量引起的以“劑末現象”或“藥效衰退”效應為特點的運動波動至少30 d，每日總“關”期時間2～6h(晨僵不計算在內)；患者或其照料者能夠正確填寫家庭日記，并簽署書面知情同意書。
排除標準為癥狀性帕金森癥或帕金森疊加綜合征、存在嚴重的劑量高峰異動癥、有體位性低血壓、病史中曾有腦部立體定向手術、神經安定劑惡性綜合征、非創傷性橫紋肌溶解癥、精神分裂癥、癲癇發作或有藥物濫用的患者；任何具有臨床意義的實驗室指標異常或患有其他嚴重的疾病；不能完成家庭日記或曾有不良依從性記錄者；基線前30 d內合并使用神經安定劑、胃腸外麥角制劑、可能引起錐體外系不良反應的藥物或其他試驗藥物者；基線前30 d內接受電休克治療者以及妊娠或哺乳期婦女。
二 、研究方法
1．試驗設計：針對帕金森病患者的隨機、雙盲、雙模擬、普拉克索和溴隱亭平行分組的多中心臨床試驗。
2．藥品及給藥方法：試驗藥物為普拉克索，劑型為0．125 mg和0．5 mg片劑。對照藥物為溴隱亭，劑型為1．25 mg和2．5 mg片劑。普拉克索及普拉克索安慰劑由德國勃林格殷格翰藥業有限公司提供并包裝，溴隱亭及溴隱亭安慰劑由匈牙利吉瑞大藥廠提供并包裝。在患者既往服用的藥物的基礎上加用普拉克索或溴隱亭。在整個12周試驗過程中，起始劑量普拉克索為0．25 mg／d或溴隱亭為 1．25mg／d，至第2周末漸加至普拉克索1．0 mg／d或溴隱亭5．0 mg／d，分2～3次口服，作為最低治療劑量。從第2周末至第8周，根據受試者的臨床癥狀和安全性逐步加量。普拉克索每日劑量增加到4．5 mg(1．5 mg，每日3次)，溴隱亭每日劑量增加到22．5mg(7．5 mg，每日3次)。加量期間，受試者癥狀的改善達到穩定，該劑量就作為維持劑量。療程持續12周(加量期：最長8周；維持劑量期：最短4周)，減量期為1～4周。試驗終點是完成全方案觀察，包括1～2周的篩選期，基線和隨后2、4、6、8和12周的雙盲治療期，共7次訪問。提前中止是指在任何時間中止患者繼續參加試驗。
3．療效評定標準：主要指標為統一帕金森病評定量表第Ⅲ部分(UPDRS Ⅲ)的運動檢查總評分相對基線的變化；第Ⅱ部分的日常生活活動能力總評分相對基線的變化。次要指標為UPDRS I(精神、行為和情感)和IV(治療的并發癥)總評分相對基線的變化；UPDRS II至Ⅳ中任一部分總分相對基線的變化≥30％的患者的比例；左旋多巴每日劑量相對基線的變化；對合用左旋多巴出現“開關現象”的患者，基于患者日記，評價“開”期時間、“關”期占覺醒時間百分數以及臨床療效的整體評價。
4．安全性評估：主要包括藥物不良反應和嚴重不良反應的監測和記錄以及生命體征、體檢、實驗室檢查結果(心電圖、血常規、血生化和尿檢)。
5．統計學分析：本研究療效分析按意向性治療(ITT)人群分析和符合治療方案(PP)人群分析。研究人群的基線資料進行相應的描述性統計量(連續變量的均值和分類變量的頻數分布)的計算。療效是通過比較兩組從基線到各觀察期，療效評定指標的變化進行分析。以治療組和研究中心為因子，對兩組治療前后的變化進行方差分析和協方差分析。給予確定的可信區間。
采用排除研究中心與治療交互影響的模型對治療效果進行統計檢驗。將主要變量UPDRS lI、Ⅲ總評分的等效界限分別定為1．0與2．0，進行非劣效分析。通過卡方檢驗對兩組之間有效患者的百分數進行比較分析。確認治療后出現的異常的實驗室檢查結果的患者數和不良反應相對頻率，并用Fisher精確檢驗對兩組的差異進行比較分析。
結 果
1．一般資料：本試驗共208例患者進入篩選期，參與隨機化分組完成基線評估者共208例，在雙輸入數據盲態審核無誤，并鎖定數據庫后開盲，進人治療期的患者208例，普拉克索組104例，溴隱亭104例。未完成12周治療者24例11．48％。其中普拉克索組10例，原因為研究相關疾病加重2例，因既往存在的其他疾病提前退出2例，其他不良反應5例，因用藥后確診為多系統萎縮被剔除1例；溴隱亭組14例，原因為研究相關疾病加重7例，其他不良反應6例，因為不滿意療效，中途撤出知情同意1例。本試驗療效ITT和安全性ITT的人群共208例，每組104例。按試驗方案完成治療的PP人群共184例，其中普拉克索組94例，溴隱亭組90例。
基線期男女比例為140：68，普拉克索組與溴隱亭組均為70：34。普拉克索組的平均年齡為(63．95±9．84)歲，平均病程(63．29 土50．76)個月；溴隱亭組的平均年齡(65．64 ±8．16)歲，平均病程(65．26 土48．45)個月。伴隨使用左旋多巴／脫羧酶抑制劑見于普拉克索組83例(79．8l％)，溴隱亭組84例(80．77％)。基線狀況兩組間差異均無統計學意義。
2．療效分析 ：見表 1。（略）
主要療效：ITT人群分析，普拉克索和溴隱亭治療12周后UPDRS Ⅲ(運動)總評分相對基線變化的均值分別下降11．60、10．01分，協方差分析在扣除基線、中心作用后，兩組差異無統計學意義(P>0．05)。計算兩組變化值及其差值的最小二乘均數(模型校正的均數)及其95％可信區間，結果顯示兩組分數變化值之差 (普拉克索 -溴隱亭)為 -1．62分，相應的95％可信區間為(-4．10，0．87)。按非劣效判斷標準，普拉克索非劣效于溴隱亭；按優效判斷標準，普拉克索和溴隱亭之間無優效關系。考慮治療分組與中心交互作用的協方差分析結果顯示分組與中心之間無交互作用。結果提示，治療12周后普拉克索組與溴隱亭組UPDRS Ⅲ總評分變化幅度相近，各中心結果一致。PP人群與ITT人群結果相似。
ITT人群治療12周后兩組間UPDRSⅡ(日常生活活動)總評分變化均值分別下降4．19、3．27分，協方差分析結果顯示在扣除基線、中心作用后，兩組差異無統計學意義(P>0．05)。兩組分數變化值之差 (普拉克索 -溴隱亭)的最小二乘均數為-0．80分，相應的95％可信區間為(-1．84，0．24)按非劣效判斷標準，普拉克索非劣效于溴隱亭；按優效判斷標準，普拉克索和溴隱亭之間無優效關系治療分組與中心交互作用的協方差分析顯示無交互作用。結果提示，治療12周時普拉克索組與溴隱亭組UPDRSⅡ總評分變化幅度相近，各中心結果一致。PP人群與ITT人群結果相似。UPDRSⅡ開期總評分、UPDRSⅡ關期總評分的變化與上述結果相似。
次要療效：比較治療前至治療后12周UPDRI、Ⅳ總評分相對基線的變化，UPDRSⅡ+UPDRSⅢ總評分相對基線的變化，左旋多巴單日總劑量相對基線的變化，“開”期時間、“關”期時間，兩組差異均無統計學意義。
ITT人群整體臨床評價顯示試驗結束時普拉克索組評估為“很好”及“好”的受試者為 90例(86．54％ )多于溴隱亭組74例 (71．16％)；UPDRⅡ~Ⅳ中任一部分總分相對基線的變化≥30％的患者的比例，普拉克索組(74例)71．15％優于溴隱亭組(60例)57．69％；普拉克索組起效時間12．17 短于溴隱亭組15．65 d，兩組差異有統計學意義(P<0．05)。PP人群有類似結果。
3．安全性分析：在本次研究過程中，溴隱亭組沒有發生嚴重不良反應。普拉克索組發2例嚴重不良反應，其中1例因發生急性心肌梗死退出本研究經治療恢復，研究者判定此例嚴重不良反應與研究藥物無關；1例因頭暈、姿勢不穩、排尿困難而住院后明確診斷為多系統萎縮所致，退出本研究，在退出時相關癥狀尚未恢復。因多系統萎縮屬于本試驗的排除標準之一，該患者因診斷不明確而誤入組，研究者判定不良反應與研究藥物無關。
普拉克索組和有關的不良反應按照發生頻率從高到低排列如下：頭暈(26．92％)、嗜睡(22．12％)、惡心(16．35％)、便秘(13．46％)、厭食(7．69％)、視覺異常(5．77％)、上腹部不適 (5．77％)、體位性低血壓(5．77％)、失眠(4．81％)、胸悶(3．85％)、疲勞(3．85％)、口干 (3．85％)、低血壓 (3．85％)、幻覺(1．92％)等。溴隱亭組的不良反應按照發生頻率從高到低排列如下：頭暈 (31．73％)、便秘(18．27％)、體位性低血壓 (12．50％)、嗜睡(11．54％)、惡心(10．58％)、厭食(8．65％)、體位性低血壓 (5．77％)、失眠 (4．81％)、上腹部不適(3．85％)、口干 (3．85％)、心悸 (3．85％)、無力(3．85％)、幻覺(0．96％)等。上述不良反應兩組間差異無統計學意義。實驗室和心電圖檢查，在試驗結束時與基線相比，結果惡化的患者的比例在兩組之間差異無統計學意義(P>0．05)。
討 論
迄今為止，左旋多巴仍是治療帕金森病最常用的有效藥物。但隨著帕金森病病情的進展，左旋多巴的服用劑量會逐漸增加，其不良反應，如運動波動癥狀、晨僵、少動、劑末現象、開關現象和異動癥等的發生率也隨之升高。因此，需要尋找在藥理學方面具有其他作用機制的藥物，以期改善對帕金森病患者的療效和長期應用左旋多巴的不良反應。
普拉克索是不同于以往的多巴胺受體激動劑以往的多巴胺受體激動劑多為D2受體的部分激動劑，而普拉克索則高度選擇性地作用于D2受體家族，是一種完全的多巴胺受體激動劑，具有獨特的藥理學作用。在以往的動物實驗研究以及離體試驗中均已證明它對帕金森病有獨特的治療作用，它除了保護多巴胺細胞和非多巴胺細胞免受MPP+誘導的細胞凋亡外；還可以通過抑制醌基的產生以及減輕醌基對黑質細胞的損傷而減輕長期應用左旋多巴后的不良反應。
本組多中心臨床試驗表明，普拉克索組 (4．5mg／d)對帕金森病患者的運動功能以及日常生活活動的改善與溴隱亭組 (22．5 mg／d)相比，普拉克索非劣效于溴隱亭。在UPDRSⅡ～Ⅳ總評分變化≥30％的受試者比例、研究者整體臨床評價和藥物的起效時間等方面，普拉克索均優于溴隱亭。目前在歐洲和日本已完成的Ⅲ期臨床試驗也提示，與安慰劑相比，普拉克索的遠期療效和耐受性均較好。
安全性分析結果表明，普拉克索片劑用于中國人群的帕金森病患者治療，安全性良好。總體上，普拉克索的安全性表現與溴隱亭相近，這些發現與國外的研究結果一致。普拉克索組有5％以上患者出現不良反應，如頭暈、嗜睡、惡心、便秘、厭食、視物異常、上腹部不適、體位性低血壓(無癥狀性)等。這與國外的普拉克索臨床研究中常見的不良反應相一致。需要特別指出的是，普拉克索組患者頭暈、低血壓、體位性低血壓等不良反應的發生率低于溴隱亭組的發生率，且試驗中普拉克索組未發生癥狀性低血壓。然而，嗜睡、視物異常、幻覺等不良反應的發生率要高于溴隱亭組的發生率。但兩組間差異無統計學意義。血液學和生化學檢查發現有臨床意義異常的患者極少，兩組之間差異無統計學意義。未發現與普拉克索相關的肝毒性損害。
總之，普拉克索片劑 (單獨使用或與左旋多巴合用)作為D2受體家族中D3受體亞型激動劑，臨床上用于治療中國帕金森病患者是有效和安全的，適用于帕金森病早期患者。對于目前正在服用左旋多巴的中、晚期帕金森病患者，加服普拉克索片劑同時也能夠改善服用左旋多巴的不良反應，而且對震顫和非運動類癥狀均有療效。此結果與在歐洲和北美完成的臨床試驗相一致。
本研究觀察時間較短，對于帕金森病患者長期服用普拉克索片劑的遠期療效和安全性有待擴大臨床試驗進一步驗證。
TAG： 普拉克索 帕金森
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