在臨床藥理試驗和4個關鍵的II期/III期單藥治療的試驗中，已經(jīng)對PEGASYS^®的安全性和耐受性進行了研究。安全性數(shù)據(jù)來自1579名患者，他們接受了至少一次PEGASYS^®用藥(n=995)或常規(guī)干擾素α-2a（n=584）的用藥。安全性數(shù)據(jù)收集到最后一次用藥后的至少56天，而不良事件則一直收集到治療后的24周。參與研究的大多數(shù)患者接受了PEGASYS^® 180µg （n=604）。值得注意的是，在安全性的數(shù)據(jù)庫中，約30％的患者是肝硬化或進展期的肝纖維化患者。肝硬化患者應用PEGASYS^®的的安全性與非肝硬化患者相近。

    在這些臨床試驗中，接受不同劑量PEGASYS^®的治療患者發(fā)生與應用IFNα相關的、常見的不良事件的發(fā)生頻率和嚴重程度和應用常規(guī)IFNα-2a的患者相似。對PEGASYS^® 單藥治療臨床試驗的數(shù)據(jù)進行匯總分析顯示，接受不同劑量的PEGASYS^® 或常規(guī)IFNα-2a治療的患者，大多數(shù)不良事件的發(fā)生率和種類都是相似的。最常見的不良事件是“流感樣”癥狀，與人體急性病毒感染時自身產(chǎn)生的干擾素所引起的癥狀相似（疲勞、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛和關節(jié)痛）。其它不良事件還有脫發(fā)、失眠、惡心、腹瀉和精神異常（抑郁和易怒）等。這些癥狀大多數(shù)是輕、中度的。總的嚴重不良事件的發(fā)生率在接受PEGASYS^®和常規(guī)IFNα-2a治療的患者中也是相似的。

    圖 4‑1    PEGASYS^®治療前、中、后的中性細胞絕對計數(shù)的變化。

    而PEGASYS^® 和常規(guī)IFNα-2a引起的實驗室檢查結果異常的發(fā)生率和種類也比較接近的。

和IFNα-2a一樣，PEGASYS®也可引起中性細胞計數(shù)絕對（ANC）下降。在各個治療組中，僅有少部分患者ANC低于500 cells/mm3，并可通過調(diào)整藥物的劑量而得到有效控制，而不需要停止治療。除了觀察到ANC下降以外，當ANC低于500 cells/mm3時，并沒有細菌和真菌感染的證據(jù)。在使用PEGASYS®或常規(guī)IFNα-2a后很快出現(xiàn)，繼而出現(xiàn)一個平臺期，在治療結束后又迅速恢復正常（在停止用藥8周后，可以基本恢復基線水平）（圖 4‑1）。在干擾素治療過程中所觀察到的中性細胞計數(shù)的下降過程提示ANC下降是因中性粒細胞黏附于血管管壁，或者重新分布到了血管外、進入組織或淋巴系統(tǒng)而引起的。PEGASYS®同樣可引起血小板減少（         圖 4‑2），5％應用PEGASYS^®或常規(guī)IFNα-2a的患者可出現(xiàn)血小板計數(shù)低于50,000 cells/mm³。

    中性粒細胞減少癥和血小板減少癥可能與PEGASYS^®穩(wěn)定的血漿濃度和增強的作用有關。但是必須注意到，中性粒細胞減少癥和血小板減少癥都可以通過減少用藥劑量而得以控制。對于PEGASYS^®治療所致的中性粒細胞減少癥和血小板減少癥，其劑量調(diào)整和停藥的建議見表 4‑1。

    圖 4‑2       PEGASYS^®治療前、中、后的血小板計數(shù)變化。

 

    總的來說，大約有10％接受PEGASYS^®或常規(guī)IFNα-2a患者因為出現(xiàn)不良事件、實驗室異常而退出治療，兩組退出的比例基本相同。精神異常往往是提早退出治療的主要因素。

退出的比例低可能應該歸功于有效的劑量調(diào)整方法，通過調(diào)整劑量，減少了不良事件和實驗室異常的發(fā)生。

    表 4‑1    PEGASYS^®治療患者發(fā)生不良事件后推薦的劑量調(diào)整方法

    大多數(shù)患者發(fā)生與PEGASYS^®相關的不良事件后都是按照45µg的劑量梯度進行調(diào)整的。實驗室結果的異常也可以通過有效的劑量調(diào)整得到控制。有20％接受IFNα-2a治療的患者（3 MIU）和27％接受PEGASYS^®治療的患者因為不良事件或?qū)嶒炇医Y果的異常而需要進行劑量調(diào)整。

    在PEGASYS^®單藥治療研究中得到的安全性和耐受性的數(shù)據(jù)在最近的聯(lián)合治療研究中得到了進一步的證實。在1121名丙型肝炎患者中進行的比較PEGASYS^®/利巴韋林（RBV）、IFNα-2b/RBV (Rebetron™) 和 PEGASYS^®/安慰劑3種聯(lián)合治療方案療效的III期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與IFNα-2b/RBV聯(lián)合治療組相比，PEGASYS^®聯(lián)合治療組的流感樣癥狀、脫發(fā)和抑郁的發(fā)生率都明顯減少（表 4‑2和

圖 4‑3）。

    表 4‑2  使用PEGASYS^®治療后不良事件發(fā)生減少

    圖 4‑3      PEGASYS^®治療患者的抑郁發(fā)生率降低。

 

    總的來說，PEGASYS^®/RBV組不良事件的發(fā)生率比IFNα-2b/RBV組要低13％。PEGASYS^®/安慰劑組和PEGASYS^®/RBV組因不良事件和實驗室結果異常而需進行劑量調(diào)整的比例分別為27％和32％，要高于IFNα-2b/RBV治療組（18％）。PEGASYS^®治療患者需要調(diào)整藥物劑量的最常見的原因是實驗室結果異常，最常見的是中性粒細胞減少，其次是血小板減少。由于實驗室結果異常造成的停藥率較低，在PEGASYS^®/安慰劑組為0.9%，PEGASYS^®/RBV組為2.6％，又一次證實了PEGASYS^®單藥治療II期/III期臨床研究的發(fā)現(xiàn)，大部分病例的不良事件都通過劑量調(diào)整得到有效的控制（圖 4‑4）(Fried et al., 2002)。

    由于RBV導致的溶血性貧血是造成貧血的主要原因，如果發(fā)生溶血性貧血，必須對RBV減量（圖 4‑5）。

    圖 4‑4    PEGASYS^®治療發(fā)生停藥的比率

    在最近完成的PEGASYS^®個體化聯(lián)合治療的研究中，總體安全性結果與先前的有關PEGASYS^®/RBV研究的結果相似，并再一次證實了“流感樣癥狀”和抑郁的發(fā)生率較低。24周療程的退出治療的比例和嚴重不良事件的發(fā)生率要低于48周療程（圖 4‑6）。血小板減少和中性粒細胞減少的發(fā)生率與先前PEGASYS^®/RBV的研究的結果相近。中性粒細胞和血小板計數(shù)在治療期間下降，但在停止治療后都可恢復到基線水平。

     圖 4‑5    因為實驗室結果異常（貧血）而需進行劑量調(diào)整的比率。

     圖 4‑6    嚴重不良事件的發(fā)生率。

    PEGASYS^®/RBV聯(lián)合治療的耐受性要優(yōu)于IFNα-2b/RBV。接受聯(lián)合治療患者所發(fā)生的不良事件的性質(zhì)是相似的，其中絕大多數(shù)都屬輕度和中度的，PEGASYS^®/RBV沒有引發(fā)新的不良事件。PEGASYS^®/RBV組發(fā)生流感樣癥狀、脫發(fā)、抑郁和疲勞的發(fā)生率比IFNα-2b/RBV組都要明顯減少。通過藥物劑量調(diào)整，使不良事件和實驗室結果異常，例如中性粒細胞和血小板減少等得到有效的處理，從而降低了PEGASYS^®單藥治療和PEGASYS^®/RBV聯(lián)合治療的退出率。在只需要24周的PEGASYS^®/RBV治療，并應用低劑量RBV（800mg）的非基因型1型患者，需要劑量下調(diào)和退出治療的患者的比例更低。