我國有3000萬慢性乙型肝炎患者，部分可發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌，抗病毒治療是阻止疾病進(jìn)展的關(guān)鍵，核苷類藥阿德福韋酯（ADV）2002年上市，2005年被中國《慢性乙型肝炎防治指南》推薦為一線抗病毒藥物后已廣泛應(yīng)用于臨床，現(xiàn)就阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎研究的進(jìn)展作一概述。

　　1 免疫調(diào)節(jié)作用

　　阿德福韋酯口服后為腸粘膜細(xì)胞所吸收，并緩慢釋放入血，在血液或組織器官中迅速被酯酶水解為阿德福韋，是與三磷酸脫氧腺苷競爭，而抑制HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶，導(dǎo)致HBVDNA鏈延長終止，發(fā)揮抗病毒作用。除此外，ADV還具有免疫調(diào)節(jié)作用，因?yàn)槁�性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)展和后果主要取決于宿主的免疫應(yīng)答，目前普遍認(rèn)為Th1/Th2細(xì)胞因子比例失調(diào)可能是HBV感染的慢性化機(jī)制的重要原因，而慢性乙型肝炎患者外周血干擾素—r（IFN-r）是Th1細(xì)胞主要分泌的一種細(xì)胞因子，可以抑制病毒復(fù)制，具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力。黃小俊等觀察了ADV治療前后慢性乙型肝炎IFN—r和IL-18的變化，治療前患者IFN－r及IL-18水平明顯高于正常對(duì)照組，治療后，HBVDNA水平逐漸降低，在4、12、48周的檢測時(shí)間點(diǎn)，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）認(rèn)為ADV除直接抑制病毒復(fù)制外，可促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子分泌，調(diào)動(dòng)機(jī)體對(duì)HBV的細(xì)胞免疫，有利于HBV的清除。

　　2 聯(lián)合中藥治療

　　慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵是抗病毒，只有有效的抗病毒，才能清除或抑制HBV的復(fù)制，減輕肝臟炎癥壞死和纖維化，阻止疾病的進(jìn)展。阿德福韋酯是新一代核苷酸類似物，在體內(nèi)代謝為阿德福韋通過抑制轉(zhuǎn)錄和DNA多聚酯活性而抑制HBV復(fù)制而發(fā)揮抗病毒作用，但也有一定的局限性，因此，尋找中藥聯(lián)合治療，對(duì)于提高臨床療效具有積極的意義，也是中西結(jié)合治療慢性乙型肝炎的方向。錢海青報(bào)告對(duì)42例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者采用ADV10mg/d治療1年，觀察了2組患者治療前后血清HBV標(biāo)志物變化，結(jié)果治療組HBVDNA陰轉(zhuǎn)、HBeAg陰轉(zhuǎn)和HBeAb陽轉(zhuǎn)分別為85.71%、57.14%和42.8%，對(duì)照組分別為73.81%、30.95%和23.81%,P＜0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,認(rèn)為阿德福韋酯聯(lián)合葉下珠片治療有增強(qiáng)抗病毒作用.胡肖兵等報(bào)告,口服阿德福韋酯聯(lián)合中藥安絡(luò)化纖丸治療慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者對(duì)纖維化指標(biāo)的改善明顯優(yōu)于單用阿德福韋酯治療。

　　3 療效的預(yù)測指標(biāo)

　　如何在抗病毒治療過程中早期預(yù)測療效,實(shí)施個(gè)體化治療方案是慢性乙型肝炎抗病毒治療中的藝術(shù)。如在替比夫定治療過程中（24周）的病毒學(xué)應(yīng)答是后繼治療效果（HBeAg消失、HBVDNA＜200拷貝/ml、ALT復(fù)常以及抑制病毒）預(yù)測因子之一。謝冬英等對(duì)98例HBeAg陽性成年慢性乙型肝炎患者進(jìn)入研究,篩選時(shí)血清HBVDNA≥1×106拷貝/ml，ALT水平（1.5-10）倍正常值上限。患者接受ADV10mg/d共52周治療。定期隨訪，比較不同基線ALT、HBeAg、HBVDNA水平以及治療12周時(shí)療效差異。結(jié)果，ADV治療52周時(shí)，血清HBVDNA＜103拷貝/ml的患者，基線ATL＞5×ULN者（72.7%）,高于ATL＜2×ULN者（38.0%）,P＜0.05;基線HBeAg≤350s/co者（66.7%）高于HBeAg＞350s/co者（30.2%）,P＜0.01;基線HBVDNA≤108拷貝/ml者（53.0%）高于血清HBVDNA＞108拷貝/ml者（34.4%）,P＜0.05。52周HBeAg血清轉(zhuǎn)換率在基線HBeAg水平≤350s/co者和HBeAg ＞350s/co 者分別為42.2%和7.5%,P＜0.01。治療12周時(shí)血清HBVDNA＜103拷貝/ml,（103-105）拷貝/ml和＞105拷貝/ml患者,52周時(shí)血清HBVDNA＜103拷貝/ml的比例分別為82.6%、57.1%和17.5%,組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P值均＜0.05;3組患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為52.2%、25.7%和5.0%,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P值均＜0.05;3組患者52周ALT復(fù)常率分別為100%、83%和75%。結(jié)論認(rèn)為, HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者ADV治療12周時(shí)血清HBVDNA＜103拷貝/ml者,52周時(shí)能達(dá)到更佳的療效。多變量分析顯示對(duì)e抗原陰性的患者阿德福韋酯治療48周時(shí)的HBVDNA水平＜3log10拷貝/ml的患者僅有4%在144周后發(fā)生耐藥,而HBVDNA水平為（3log～6log10）拷貝/ml的患者有26%發(fā)生耐藥, HBVDNA水平＞6log拷貝/ml的患者有67%耐藥。據(jù)此預(yù)測,對(duì)于HBVDNA＞6log拷貝/ml e抗原陰性慢性乙型肝炎患者可能不適用阿德福韋酯需加用或更換藥物。

　　4 對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化療效與LAM比較

　　ADV可有效抑制失代償期乙型肝炎肝硬化患者體內(nèi)的病毒復(fù)制，從而使肝臟炎癥緩解、肝功能恢復(fù)、腹水消退，Child-Pugh評(píng)分下降，能減少肝移植或肝移植的前后治療國內(nèi)外已有報(bào)道，對(duì)非肝移植患者，雖不能改變終未期肝硬化本身的最終結(jié)局，但進(jìn)行抗病毒治療，能延緩和阻止疾病的進(jìn)展，減少和防止HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生存質(zhì)量和延長存活時(shí)間。鑒于LAM對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化已有肯定的療效，楊清比較觀察ADV和LAM治療62例失代償期乙型肝炎肝硬化的治療結(jié)果。其研究方法是隨機(jī)分為ADV組32例，給予ADV 10mg/d，LAM 30例給予LAM 100mg/d，療程48周。均給予常規(guī)護(hù)肝及支持，對(duì)癥治療。觀察兩組患者的肝功能、HBeAg、HBVDNA、肝纖維化標(biāo)志物Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白、透明質(zhì)酸及Child-Pugh分級(jí)。結(jié)果兩組患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)復(fù)常率、血清HBVDNA下降率及轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換率、肝纖維化指標(biāo)好轉(zhuǎn)率隨著治療療程的延長而增加。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)論認(rèn)為，ADV的療效與LAM相似。

　　5 用于對(duì)拉米夫定耐藥患者的補(bǔ)救治療　

　　LAM是胞嘧啶核苷類似物，進(jìn)入肝細(xì)胞后，磷酸化形成三磷酸LAM，與去氧胞苷三磷酸（actp）競爭整合入HBVDNA鏈，導(dǎo)致鏈的終止和病毒復(fù)制，但對(duì)其細(xì)胞核內(nèi)cccDNA無作用，停藥后，核內(nèi)cccDNA又繼續(xù)復(fù)制，因而需要長期治療。治療期間，在藥物選擇壓力下，HBV聚合酶的反轉(zhuǎn)錄區(qū)（rt）發(fā)生耐藥突變。治療時(shí)間越長突變率越高。ADV是無環(huán)嘌呤核苷酸類藥物。體內(nèi)體外研究表明ADV對(duì)HBV野生株和YMDD變異株均有顯著的抑制作用。秦艷麗等報(bào)道,ADV單用10mg/d，治療對(duì)LAM耐藥的CHB23例,治療48、96周和116周時(shí)的ALT復(fù)常率分別為88.9%、85.7%和71.4%，HBVDNA平均下降3.27、3.11和2.231og10拷貝/ml。ADV是對(duì)LAM耐藥患者補(bǔ)救治療的有效藥物。雖然LAM對(duì)耐藥病毒珠敏感度下降，但仍能維持對(duì)野生病毒株的敏感度，LAM耐藥患者一旦停用LAM，野生病毒株可能迅速復(fù)制，引起肝炎發(fā)作，甚至急劇加重。停用LAM后改用ADV治療，因ADV抗病毒起效時(shí)間較慢，并不一定能及時(shí)阻止病毒復(fù)制和肝炎發(fā)作，因此,主張聯(lián)合用藥。有一項(xiàng)研究報(bào)道，59例對(duì)LAM耐藥但病情穩(wěn)定的患者,分別用ADV單獨(dú)、ADV與LAM聯(lián)合用藥繼續(xù)對(duì)LAM耐藥患者進(jìn)行治療。結(jié)果,改用ADV單獨(dú)治療的患者,37%發(fā)生了3級(jí)ALT反彈（5×10ULN）,但聯(lián)合治療組無一例發(fā)生ALT反跳。因此，2007年美國肝病學(xué)會(huì)（AA SLD）最新的乙型肝炎建議中指出，對(duì)于LAM耐藥患者，在繼續(xù)使用LAM的基礎(chǔ)上，加用ADV更優(yōu)于單用ADV。

    6 耐藥與對(duì)策

　　隨著治療時(shí)間的延長，HBV對(duì)ADV的耐藥率也逐漸增加，但與LAM相比，ADV的抗病毒作用稍弱，起作用較慢，HBV對(duì)ADV的耐藥率也降低。一組ADV治療中國HBeAg陽性HBV患者的多中心、隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示，ADV第1、2、3、4年的累計(jì)耐藥發(fā)生率分別為0%、1.3%、5.4%和10.4%（50/480例）。在另一個(gè)臨床試驗(yàn)中，184例HBeAg陰性，未使用過核昔類藥物的慢性乙型肝炎者患者接受ADV10mg和安慰劑治療，HBV對(duì)ADV的耐藥率在48周為0，96周為3%，144周為5.9%。此外，另一項(xiàng)在HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進(jìn)行的療程更長的臨床研究中，ADV耐藥率在第一年為0、第二年為2%，第3年為11%，第4年為18%，第5年為28%yeon等對(duì)67例慢性乙型肝炎患者研究還發(fā)現(xiàn)，和未使用過核苷類藥物的慢性乙型肝炎患者相比，LAM耐藥患者改用ADV。用ADV單藥治療易出現(xiàn)對(duì)ADV耐藥，ADV的耐藥變異率在第1年為6.4%，第2年為25.4%。以上研究表明，與初治患者相比，LAM治療失敗再用ADV治療較易發(fā)生ADV耐藥。ADV耐藥相關(guān)的變異主要包括rt181V/T和rtN236T，其他變異，如rtP237H，rtN238T/D，rtV84M，rtS85A，rtV214A，rtQ215S多以以上變異同時(shí)出現(xiàn)。Schildgen等報(bào)道了3例慢性乙型肝炎患者由于存在罕見的HBV聚合酶RT區(qū)變異rtI233V，對(duì)ADV發(fā)生原發(fā)性耐藥。對(duì)于ADV耐藥性，AASLD慢性乙型肝炎臨床指南（2007）處理是：（1）加用LAM；（2）停用ADV，改用恩曲西他平和替諾福韋復(fù)合片劑（Truvada）；（3）改用或加用恩替卡韋。最新修定的《亞太地區(qū)慢性乙型肝炎（CHB）治療指南》（簡稱2008指南）對(duì)ADV耐藥的處理意見是，從未應(yīng)用過LAM治療的患者如對(duì)ADV耐藥，則加用或換用LAM、替比夫定、恩替卡韋治療。國內(nèi)高志良對(duì)ADV療效欠佳的患者換用替比夫定的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，對(duì)于（HBVDNA≥4log10拷貝/ml），在24周時(shí)換為替比夫定可以在隨后的治療過程中獲得HBVDNA水平的進(jìn)一步下降，從而使患者避免長期暴露在高病毒戴量下。

　　7 安全性

　　ADV在非乙型肝炎引起代償期肝功能損害患者中研究顯示,與肝功能正常者相比,10mg/d劑量在代償期肝功能損害患者中各項(xiàng)及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無顯著改變。Locarnini等對(duì)124例HBeAg陰性，使用ADV治療144周的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行觀察，大多數(shù)有可逆性ALT輕度或中度升高，但沒有1例出現(xiàn)肝功能失代償及肝炎急性發(fā)作性加重，也有少數(shù)患者治療初期出現(xiàn)頭痛、乏力和胃腸不適等，但均能耐受。僅有少數(shù)患者在治療（1-2）年后出現(xiàn)腎功能輕度損害的報(bào)道。由于該藥降低HBVDNA的速度緩慢，且具有潛在的劑量依賴性腎臟毒性，有學(xué)者保留ADV作為失代償期乙肝肝硬化患者發(fā)生LAM耐藥后用藥，但楊清等對(duì)ADV和LAM治療失代償期乙肝硬化的對(duì)比臨床觀察期間，均未發(fā)現(xiàn)與ADV與LAM相關(guān)的腎臟損害，其安全性與LAM相似，認(rèn)為ADV是失代償乙肝肝硬化理想的抗病毒藥物之一。對(duì)于同時(shí)應(yīng)用腎損害藥物和腎功能不全患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測腎功能并謹(jǐn)慎使用。長期服用ADV的患者，應(yīng)定期檢測血清肌酐，血清磷以了解腎功能。對(duì)腎小球?yàn)V過率＜50ml/分的患者需調(diào)整用量，（20-49）ml/s、 10mg/隔日，（10-19）ml/s、10mg/隔兩日,血透患者,血透后10mg/每周。總之,ADV用于慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化的抗病毒治療其耐藥性有待更多的臨床試驗(yàn)，對(duì)耐藥的對(duì)策有待更多的評(píng)價(jià)。

TAG：優(yōu)賀丁