苦參素由中藥苦豆子或苦參中提取的有效成分,內(nèi)含氧化苦參堿98%以上及少量氧化槐果堿。藥效學(xué)研究證明,苦參素能抑制HBV DNA轉(zhuǎn)染的2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg和HBeAg;顯著降低DHBV感染鴨血清DHBV-DNA水平;對(duì)四氯化碳和D-半乳糖胺所致的中毒性肝損傷也具有保護(hù)作用;HBV轉(zhuǎn)基因鼠注射氧化苦參堿后肝內(nèi)HBsAg和HBeAg明顯減少;初步臨床試驗(yàn)證明,苦參素治療慢性乙肝病人,可使ALT復(fù)常,HBeAg和HBVDNA陰轉(zhuǎn)。現(xiàn)有的苦參素注射液只供肌肉注射,半衰期短,肌肉注射局部疼痛較明顯,病人難以長(zhǎng)期堅(jiān)持治療。現(xiàn)研制成的苦參素葡萄糖注射液及苦參素膠囊,供靜脈點(diǎn)滴及口服,已由江蘇省衛(wèi)生廳批準(zhǔn)按四類新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)〔蘇衛(wèi)藥政(1999)76號(hào)〕。由北京大學(xué)第一醫(yī)院,上海華山醫(yī)院、上海瑞金醫(yī)院、解放軍302醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)大二附院、江蘇省人民醫(yī)院6個(gè)單位,于1999年4月~2000年8月進(jìn)行臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性及安全性。現(xiàn)總結(jié)如下。
資料和方法
一、病例選擇:選擇1999年4月至1999年11月期間門診及住院的慢性乙型肝炎病人,共303例,男性256例,女性47例。診斷按1995年第五次全國(guó)傳染病與寄生蟲病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的"病毒性肝炎防治方案"標(biāo)準(zhǔn),并符合以下條件:
1.入選條件:年齡在16~65歲,性別不限;血清HBsAg、HBVDNA均陽性,HBeAg陽性或陰性持續(xù)半年以上;血清ALT≥正常值上限1.2倍;血清總膽紅素≤85.5umol/L;凝血酶原活動(dòng)度正常;治療前6個(gè)月之內(nèi)未用過抗病毒藥及免疫調(diào)節(jié)。2.排除條件:合并其它肝炎病毒如HCV、HDV等重疊感染者;合并肝硬化者;孕婦和合并嚴(yán)重心、腎、內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)及精神神經(jīng)疾病者;有自身免疫性疾病。
二、分組及治療方法
全部病人按2∶1隨機(jī)分入1、2組或3、4組。
1苦參素葡萄糖注射液靜脈滴注(苦Ⅳ)(江蘇連云港正大天晴制藥有限公司)組,100例,輕度慢性肝炎38例,中度62例。劑量為600mg/100ml。
2博爾泰力(苦參素注射液)肌肉注射(苦IM)(寧夏綠谷藥業(yè)有限公司)組,共50例,輕度慢性肝炎14例,中度36例。劑量為600mg/d,療程2個(gè)月。
3苦參素膠囊口服(苦0)(江蘇連云港正大天晴制藥有限公司)組,共103例,輕度慢性肝 43例,中度60例。劑量為200mg,每日三次,療程3個(gè)月。
4凱西萊(凱)(河南新誼藥業(yè)集團(tuán)公司)組,共50例,輕度慢性肝炎15例,中度35例。劑量為200mg,每日三次,療程3個(gè)月,作為對(duì)照。
各組同時(shí)給予肝泰樂0.4g/天和VitB co及VitC,不給抗病毒藥及免疫調(diào)節(jié)劑。
三、觀察內(nèi)容及檢測(cè)方法:包括血清ALT、血清總膽紅素(TBIL)、血清HBsAg、HBeAg及HBVDNA,均于治療前、療程結(jié)束及停藥后6個(gè)月各觀察1次。并觀察血常規(guī)、尿常規(guī)、血尿素氮、肌酐、血壓及心電圖,于治療前及治療結(jié)束后各檢測(cè)1次,并詳細(xì)記錄藥物的不良反應(yīng)。
檢測(cè)方法:ALT、AST、TBIL、尿素氮、肌酐用自動(dòng)生化儀(Beckman)檢測(cè),血清HBsAg、HBeAg用ELISA法測(cè)定,HBV-DNA用斑點(diǎn)雜交法測(cè)定。
四、入選病人均簽署知情同意書:臨床試驗(yàn)方案經(jīng)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部倫理委員會(huì)討論通過。
五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:年齡、ALT、AST水平均用X±S表示,各組年齡比較用t檢驗(yàn);ALT、TBIL的比較用秩和檢驗(yàn);性別比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。各組轉(zhuǎn)陰率、復(fù)常率、不良反應(yīng)發(fā)生率用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。
結(jié) 果
1各組病人的年齡、性別及肝功能在治療前無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,具有可比性見表1。
表1 各組用藥情況比較
|
組別 |
男 |
女 |
平均年齡(歲) |
ALT(IU/L) |
TBIL(umol/L) |
|
苦IV |
85 |
15 |
32.6±9.6 |
198±173.3 |
21.7±14.9 |
|
苦IM |
43 |
7 |
32.8±10.8 |
216.2±182.6 |
23.5±19.2 |
|
苦0 |
86 |
17 |
32.2±10.1 |
208.6±155.6 |
20.2±10.7 |
|
凱 |
42 |
8 |
35.1±9.0 |
243.7±345.4 |
24.5±21.8 |
|
統(tǒng)計(jì)量 |
0.19 |
F=0.76 |
χ2=0.37 |
χ2F=0.48 | |
|
P |
0.98 |
0.52 |
0.94 |
0.92 | |
|
- |
用藥前異常例數(shù) |
治療2個(gè)月復(fù)常例數(shù)(%) |
治療3個(gè)月復(fù)常例數(shù)(%) |
停藥6個(gè)月后復(fù)常例數(shù)(%) |
用藥前異常例數(shù) |
治療2個(gè)月復(fù)常例數(shù)(%) |
治療3個(gè)月復(fù)常例數(shù)(%) |
停藥6個(gè)月后復(fù)常例數(shù)(%) |
|
苦IV |
100 |
34(34) |
- |
52(53.6)$ |
33 |
19(57.6) |
22(64.7) |
|
|
苦IM |
50 |
18(36) |
- |
24(53.3)$ |
20 |
11(57.9) |
11(64.7) |
|
|
苦0 |
103 |
35(34) |
52(52)*# |
60(58.3) |
34 |
23(67.6) |
28(85) |
25(75.8) |
|
凱 |
50 |
21(45) |
27(55) |
19(38.8) |
17 |
14(82.4) |
13(76) |
8(47.1) |
|
藥物- |
HBeAg | |||
|
用藥前陽性例數(shù) |
2月陰轉(zhuǎn)例數(shù)(%) |
3月陰轉(zhuǎn)例數(shù)(%) |
6月隨訪陰轉(zhuǎn)例數(shù)(%) | |
|
苦IV |
90 |
24(26.7) |
- |
36(40.9)$ |
|
苦IM |
46 |
12(26.1) |
|
12(30) |
|
苦0 |
87 |
13(15.1) |
25(29.4) |
33(38.4) |
|
凱 |
43 |
4(10) |
7(16.3) |
7(16.7)# |
|
藥物- |
HBVDNA | |||
|
用藥前陽性例數(shù) |
2月陰轉(zhuǎn)例數(shù)(%) |
3月陰轉(zhuǎn)例數(shù)(%) |
6月隨訪陰轉(zhuǎn)例數(shù)(%) | |
|
苦IV |
100 |
42(42) |
|
48(49.5) |
|
苦IM |
50 |
16(32.7) |
|
19(43.2) |
|
苦0 |
103 |
17(18.3)** |
38(37.6) |
40(39.2) |
|
凱 |
50 |
9(20.5)* |
9(18.4)** |
9(18.4)# |