咪喹莫特(imiquimod)是一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑，局部外用后可以誘導(dǎo)人外周血單核細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF-α和IL-12等細(xì)胞因子，刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對感染人乳頭瘤病毒(HPV)細(xì)胞的Th1型免疫反應(yīng)，最終清除局部HPV感染，達(dá)到治療目的。現(xiàn)對國產(chǎn)5％咪喹莫特乳膏(四川明欣藥業(yè)生產(chǎn)，商品名明欣利迪)上市5年來有關(guān)治療尖銳濕疣的療效及安全性觀察的中文文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

    一、文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    在維普數(shù)據(jù)庫中文期刊上檢索到關(guān)于5％咪喹莫特乳膏治療尖銳濕疣的療效及安全性觀察的文獻(xiàn)共98篇，其中進(jìn)口咪喹莫特、資料不全、療效判斷不明確、未設(shè)對照組、可比性差者剔除，符合標(biāo)準(zhǔn)者近20篇。

    二、患者選擇及療效判斷

    所有觀察的患者單個(gè)疣體直徑<0.5cm，疣體數(shù)目<lO個(gè)。治療前和治療后2、4、6、8周記錄疣體的數(shù)目、面積，并根據(jù)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷：痊愈為疣體全部消退，顯效為疣體面積減少≥60％，進(jìn)步為疣體面積減少20％～<60％，無效為疣體面積減少<20％或加重。

    三、使用方法及療程

    1.外陰和肛周部位的尖銳濕疣：患者單獨(dú)外用咪喹莫特乳膏，均為每周使用3次(每周一、三、五或二、四、六晚)，臨睡前用藥部位局部清洗，取適量藥膏均勻涂抹一薄層于皮損處并加以輕輕按摩直到藥物完全吸收；用藥部位不封包，保留6～10 h后用清水或中性肥皂將藥物從疣體部位洗掉。用藥直至疣體消失或最長到12周。

    2.預(yù)防尖銳濕疣復(fù)發(fā)：患者先行C02激光或電離子燒灼治療，深度1.2mm，范圍為疣體周圍2-3mm，術(shù)后局部用1/5000～1/8000高錳酸鉀液泡洗，待創(chuàng)面基本愈合后局部外用5％咪喹莫特乳膏，用法同上，隔日1次(每周隔日使用3次)，療程8周。

    閻軍等采用循證醫(yī)學(xué)的方法評(píng)價(jià)了咪喹莫特治療尖銳濕疣的療效，研究發(fā)現(xiàn)：每周使用3次治療的療效優(yōu)于每天使用1-3次，而且不良反應(yīng)也較輕。有作者認(rèn)為增加用藥頻率并不能提高療效，反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。龍劍等通過檢測咪喹莫特治療尖銳濕疣前后同一部位HPV病毒含量，發(fā)現(xiàn)在第4周開始出現(xiàn)顯著下降，這種下降在第8周更為顯著(P<0.01)，但第12周和第8周之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明使用咪喹莫特治療尖銳濕疣至少需要4周才能起效，第8周達(dá)到高峰。國外文獻(xiàn)報(bào)道外用16周的有效率高于8周的有效率，說明一定范圍內(nèi)延長療程可以提高療效，且足夠的療程是取得滿意臨床療效的關(guān)鍵所在，但用藥時(shí)間不宜超過16周，以免引起免疫功能下調(diào)。

    四、療效及安全性觀察

    1.與安慰劑對照：文獻(xiàn)報(bào)道的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的臨床研究有一篇，共有258例患者入組，每周用藥3次，共8周。兩組治療結(jié)束時(shí)的痊愈率(咪喹莫特組為60.66％，基質(zhì)對照組為26.02％)和有效率(咪喹莫特組為70.49％，基質(zhì)對照組為32.53％)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。痊愈后隨訪1個(gè)月，治療組的復(fù)發(fā)率為5.41％，對照組未見復(fù)發(fā)，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    治療組的不良反應(yīng)為72.66％(93/128)，對照組為29.37％(37/126)。主要表現(xiàn)為局部不良反應(yīng)，如紅斑、水腫、糜爛、潰瘍等，治療組有2例在用藥后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)體溫升高，持續(xù)數(shù)小時(shí)后未予特殊處理自行緩解。

    2.與其他外用藥物對照：有4篇文獻(xiàn)比較了5％咪喹莫特乳膏與既往常用的一些藥物(如α-2b干擾素乳膏、氟尿嘧啶等)治療尖銳濕疣的療效。咪喹莫特組共有186例，痊愈147例(79.03％)，有效161例(86.56％)；對照組共有176例，痊愈87例(49.43％)，有效100例(56.82％)。咪喹莫特組的痊愈率和有效率均顯著高于對照組(P<0.01)。但治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率(60.21％)高于對照組(32.39％)(P<0.05)。

    閻軍等比較了5％咪喹莫特與O.5％鬼臼毒素(尤脫欣)治療尖銳濕疣的成本-效果分析(C/E)，從持久效果看，咪喹莫特是成本-效果比最佳的一線藥物，許多患者和研究者都認(rèn)為它具有刺激性小、使用方便、易于接受等優(yōu)點(diǎn)。

    3.與物理治療對照：治療尖銳濕疣常用的物理方法包括微波、冷凍、多功能電離子治療和CO2激光等，這類方法可以迅速去除疣體，但復(fù)發(fā)率常較高。有5篇文獻(xiàn)報(bào)道了物理療法與咪喹莫特聯(lián)合治療的方案，并與單純的物理治療進(jìn)行了比較。結(jié)果聯(lián)合治療的有效率(81.5％)顯著高于單純物理治療的有效率(57.6％)(P<0.01)。但聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率(17％)明顯高于單純物理治療，主要是由物理治療所致的創(chuàng)面及由咪喹莫特引起的皮膚黏膜的不良反應(yīng)，如紅斑、水腫、潰瘍、疼痛等。

    吳杰等分析了聯(lián)合治療方案的可行性，與單用物理治療相比，其有效率高、復(fù)發(fā)率低可能與以下兩個(gè)原因有關(guān)：物理治療通過減少局部的病毒數(shù)量來減少局部的自我傳播和復(fù)發(fā)率；咪喹莫特通過增強(qiáng)局部的免疫功能，產(chǎn)生針對HPV感染的免疫活化反應(yīng)，兩者結(jié)合在一起，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了單獨(dú)使用時(shí)的療效，值得在臨床上推廣使用。

    4.復(fù)發(fā)率比較：尖銳濕疣復(fù)發(fā)最主要的原因是疣體周圍有HPV的亞臨床感染。咪喹莫特作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑，本身并無抗病毒的作用，但它可以通過誘導(dǎo)產(chǎn)生各種具有免疫活性的細(xì)胞因子，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，降低復(fù)發(fā)率。

    共有6篇文獻(xiàn)比較了咪喹莫特乳膏與物理治療或其他藥物治療預(yù)防尖銳濕疣復(fù)發(fā)的療效，前者的復(fù)發(fā)率僅有19.85％，后者高達(dá)45.81％。

    5.不良反應(yīng)：在上述所有觀察中未見有全身不良反應(yīng)的報(bào)道。局部不良反應(yīng)(如紅斑、水腫、糜爛、灼熱、疼痛、瘙癢等)多數(shù)均能耐受，對癥處理或暫停用藥即可緩解。出現(xiàn)局部不良反應(yīng)者，治愈率更高，可能是咪喹莫特誘導(dǎo)局部產(chǎn)生很多細(xì)胞因子，增強(qiáng)了局部的免疫功能，這也是療效高、復(fù)發(fā)率低的原因之一。

    五、特殊部位的治療

    1.男性尿道口：男性尿道口對痛覺比較敏感，該部位尖銳濕疣不僅治療困難，而且復(fù)發(fā)率高。電離子、激光治療的缺點(diǎn)是注射局麻藥時(shí)疼痛感明顯，患者依從性差，復(fù)發(fā)率相對較高；疣體涂藥或疣體基底局部注射干擾素同樣疼痛明顯，且藥物吸收差。邵成明比較了電離子治療儀或CO2激光、鬼臼毒素及咪喹莫特三種方法治療尿道口尖銳濕疣的療效，發(fā)現(xiàn)咪喹莫特組有效率97.5％，復(fù)發(fā)率11.43％，與電離子或CO2激光組、尤脫欣組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<O.01)，依從性也較好。他認(rèn)為咪喹莫特治療尿道口部位的尖銳濕疣有獨(dú)特的優(yōu)勢，治愈率高、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)少，適合臨床推廣使用。

    2.女性宮頸口：女性宮頸口也是容易復(fù)發(fā)的部位。于娜沙等先用微波治療宮頸尖銳濕疣，創(chuàng)面愈合后將咪喹莫特乳膏用于宮頸部位，每周2次，預(yù)防復(fù)發(fā)，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。結(jié)果，治療后4周、8周、12周的復(fù)發(fā)率單純微波治療組為22.58％、13.33％、11.1％，咪喹莫特4周組為12.50％、10.00％、6.45％，咪喹莫特8周組為12.50％、3.45％，O；并且在使用過程中只有3例出現(xiàn)一過性下腹部墜脹感，余未見明顯的不良反應(yīng)。但兩組之間復(fù)發(fā)率的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較少有關(guān)。

    對于以上兩個(gè)特殊部位的治療，在說明書中均列為不推薦使用，但在臨床上有作者試驗(yàn)性使用5％咪喹莫特乳膏治療尿道口和宮頸部位的尖銳濕疣，結(jié)果有效，且不良反應(yīng)少。需要注意的是：由于樣本量和隨訪時(shí)間的限制，這兩個(gè)特殊部位的給藥方法、次數(shù)和安全性有待進(jìn)一步深入研究。

    六、討論

    5％咪喹莫特乳膏是美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)外用免疫調(diào)節(jié)劑，屬于人工合成的非核苷類異環(huán)咪唑啉胺類藥物，通過調(diào)節(jié)局部的免疫反應(yīng)，使免疫反應(yīng)由Th1型向Th2型轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性針對HPV的細(xì)胞免疫應(yīng)答，有效減少或清除HPV感染，達(dá)到治療的目的，降低復(fù)發(fā)率。作為一個(gè)局部免疫調(diào)節(jié)劑，在體內(nèi)建立針對感染HPV細(xì)胞的免疫反應(yīng)，需要一定的治療周期，從以上文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn).該藥的臨床起效時(shí)間為8-12周，這也正是目前臨床上常規(guī)的治療周期，也是確保尖銳濕疣治療有效的合理周期。

    在使用咪喹莫特治療過程中會(huì)出現(xiàn)紅斑、水腫等一些反應(yīng)，但是多為輕中度反應(yīng)，其發(fā)生的程度與臨床痊愈率成正比關(guān)系。臨床研究表明，局部發(fā)生重度紅斑者皮損完全消退可能性較大；對輕至中度紅斑的部分疣體可完全消退。因此，咪喹莫特的安全性及患者的耐受性較好。

    綜上所述，5％咪喹莫特乳膏治療外生殖器和肛周尖銳濕疣不僅療效高、復(fù)發(fā)率低，而且安全方便，患者的依從性較好，已成為治療尖銳濕疣的有效手段之一。需要注意的是，單用咪喹莫特乳膏起效慢、療程長，一般需要8～16周；包皮外板、陰莖根部的角化型疣體療效偏低；大多數(shù)患者用藥后可出現(xiàn)紅斑、水腫、糜爛、灼熱、疼痛、瘙癢等不良反應(yīng)，對癥處理或暫停用藥后可以緩解。

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