合理應(yīng)用新型抗精神病藥物

來源：中國(guó)處方藥雜志作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2007/7/28 16:34:00

□ Charlotte LoBuono

使用抗精神病藥物治療精神分裂癥已有很長(zhǎng)的歷史。第一代、常用的抗精神病藥物是對(duì)多巴胺D2受體具有高度親和力的藥物，這類藥物雖然對(duì)精神分裂癥狀有良好的療效，但患者因使用這類藥物產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)副作用出現(xiàn)的比例非常高。這些副作用包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和錐體外系癥狀。

臨床醫(yī)生都非常希望第二代非典型抗精神病藥物會(huì)提高治療的有效性和安全性。與傳統(tǒng)的藥物比較，非典型抗精神病藥物與多巴胺D2受體的親和力較低，而與5-羥色胺（5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6和5-HT7）和去甲腎上腺受體（α1 和 α2）的親和力較高。

但是俄克拉荷馬州大學(xué)藥學(xué)院的助理教授、PACT研究所主任Ryan Carnahan博士說，雖然非典型抗精神病藥物與傳統(tǒng)老藥相比改善了治療的效果，但是這類藥物對(duì)錐體外系的副作用則更值得注意。

耶魯醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士、精神病學(xué)教授Robert Rosenheck認(rèn)為，第二代抗精神病藥物雖然表面上看來可以幫助患者有所改善從而恢復(fù)工作能力，但其實(shí)從藥物治療學(xué)上來說，這些藥物并沒有什么進(jìn)步，至少目前沒有任何實(shí)際跡象證明這一點(diǎn)。

最新批準(zhǔn)上市的藥物

美國(guó)FDA最近批準(zhǔn)了楊森公司的帕潘立酮（paliperidone，Invega）上市，帕潘立酮是一種治療精神分裂癥的非典型抗精神病藥物，并且是2003年來第一個(gè)被批準(zhǔn)的用于治療精神分裂癥的新型藥物。

帕潘立酮是利培酮的活性代謝產(chǎn)物，為每日服用一次的緩釋制劑，利用滲透泵緩釋系統(tǒng)的滲透遞藥技術(shù)釋放藥物。該遞藥系統(tǒng)由兩部分組成：有滲透活性的包衣包在藥核外；還有一層為半透膜。半透膜負(fù)責(zé)控制水進(jìn)入藥物核心的速度從而控制藥物的釋放。

有3項(xiàng)試驗(yàn)研究了帕潘立酮的短期療效，共納入1 665例符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的非老年患者，給予固定劑量的帕潘立酮，連續(xù)使用6周。楊森公司報(bào)道指出，在這些研究中，從陽(yáng)性與陰性癥狀量表、個(gè)人與社會(huì)表現(xiàn)量表來看，帕潘立酮與安慰劑相比有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，明顯改善了精神分裂癥患者的病情。

據(jù)報(bào)道，一次劑量下，有超過5%的患者在使用帕潘立酮治療過程中也出現(xiàn)了靜坐不能和錐體外系綜合征，這個(gè)比例至少是使用安慰劑患者的2倍。生產(chǎn)商指出，由于副作用而停止用藥的比例在帕潘立酮組和安慰劑組是一樣的，為5%。同其他非典型抗精神病藥物一樣，該藥的說明書中也加了黑框說明，指出該藥會(huì)增加老年癡呆性精神病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

由于帕潘立酮會(huì)延長(zhǎng)QT間期，所以楊森公司建議有先天性QT間期延長(zhǎng)綜合征、心律失常病史的患者不要使用帕潘立酮，也不要與能延長(zhǎng)QT間期的其他藥物同時(shí)使用。

Carnahan博士認(rèn)為，對(duì)于大多數(shù)患者來說帕潘立酮應(yīng)該是二線或者三線藥物，但同時(shí)他也指出，對(duì)于同時(shí)還有肝臟疾病的患者包括丙型肝炎患者來說，帕潘立酮可能有一些優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)镃YP450抑制或者誘導(dǎo)作用喪失會(huì)使帕潘立酮的代謝減慢。據(jù)有關(guān)研究，對(duì)于有輕到中度肝臟損傷的患者來說并沒有必要調(diào)整帕潘立酮的劑量。

Louis Stokes Cleveland退伍軍人醫(yī)療中心的精神疾病臨床藥學(xué)專家、藥學(xué)博士Matthew Fuller認(rèn)為，帕潘立酮的使用只能表示我們對(duì)精神分裂癥的治療有一些改進(jìn)，但是并沒有取得很大的進(jìn)步，因?yàn)榕僚肆⑼皇且环N活性代謝產(chǎn)物，它能選擇性的對(duì)某些人群產(chǎn)生良好的療效，所以并不是精神分裂癥治療的全部或終結(jié)，但仍然是我們目前可以選擇的一種藥物。

帕潘立酮的推薦劑量是6 mg/d，可以在早上服藥，飯前飯后均可服用。生產(chǎn)商建議輕到中度腎臟損傷的患者可以適當(dāng)調(diào)整劑量。肌酐清除率為50～79 mL/min的患者的最大推薦劑量是6 mg/d，而肌酐清除率為10～49 mL/min的患者最大推薦劑量是3 mg/d。

目前市場(chǎng)上的帕潘立酮?jiǎng)┝恳?guī)格是100片一包或瓶裝的緩釋片，有30或350片。

在研藥物

Bifeprunox （Solvay、Wyeth、Lundbeck公司）、伊潘立酮（iloperidone，Vanda制藥公司）以及阿莫沙平(asenapine，Organon公司)均是有望被批準(zhǔn)的治療精神分裂癥的藥物。生產(chǎn)商表示，bifeprunox是多巴胺D2和5-羥色胺受體的部分激動(dòng)劑。根據(jù)公司提供的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，bifeprunox能改善精神分裂癥患者的癥狀，代謝穩(wěn)定，與安慰劑相比，它在代謝方面的副作用較少。

Solvary公司宣布說，F(xiàn)DA已經(jīng)正式接受了bifeprunox的新藥上市申請(qǐng)。Maryland大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病研究中心精神病學(xué)副教授Deanna Kelly博士介紹說，bifeprunox有望在2007年底能被批準(zhǔn)上市。

伊潘立酮是5-羥色胺、多巴胺D2受體的拮抗劑。生產(chǎn)商報(bào)道在3個(gè)短期和3個(gè)長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)中，總共參與試驗(yàn)的患者超過2 000例，伊潘立酮比目前使用的抗精神病藥物的效果要好且副作用要少。目前正在進(jìn)行該藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入將近600例精神分裂癥患者，給予口服伊潘立酮。如果這次試驗(yàn)顯示伊潘立酮有效，那么FDA就會(huì)接受其作為治療精神分裂癥的新藥的上市申請(qǐng)，這一申請(qǐng)有望在今年年底得到批準(zhǔn)。

與目前使用的抗精神病藥物比較，短期、長(zhǎng)期的安全試驗(yàn)結(jié)果顯示伊潘立酮的副作用要少些，患者體重增加幅度較低，伊潘立酮不會(huì)誘導(dǎo)患者發(fā)生糖尿病，患者錐體外系癥狀也較少（無(wú)靜坐不能、無(wú)高催乳素血癥、嗜睡發(fā)生率下降、認(rèn)知能力下降較少）。但是生產(chǎn)商也提醒說，像輝瑞公司的齊拉西酮（Geodon）一樣，伊潘立酮也會(huì)使QT間期延長(zhǎng)。

Organon公司宣稱，阿莫沙平（一種對(duì)大腦的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有特異功效的精神藥物），目前正處在進(jìn)行精神分裂癥治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)┢冢瑢?duì)精神分裂癥患者有一定效果，同時(shí)具有安全性和耐受性。

阿莫沙平是一種速溶的舌下含片，這樣一種形式使得它具有一定的耐受性且使用方便。Organon公司期望2008年中可以得到陰性癥狀研究的結(jié)果，該公司并不排除會(huì)在2008年甚至2007年會(huì)向FDA提出將阿莫沙平作為精神分裂癥治療藥物的書面申請(qǐng)。

治療精神分裂癥的新方法

非典型抗精神病藥物影響多巴胺和5-羥色胺神經(jīng)傳遞系統(tǒng)。Fuller認(rèn)為目前需要能夠通過新的作用機(jī)理來治療該疾病的藥物，比如可以開發(fā)煙堿受體拮抗劑。他認(rèn)為這些藥物應(yīng)該要能作為提高認(rèn)知功能的輔助治療，而認(rèn)知能力對(duì)精神分裂癥患者影響非常大。

值得一提的是，在精神分裂癥患者中有60%～70%抽煙。Kelly認(rèn)為之所以這些患者戒煙比較困難，是因?yàn)橄銦熤械哪峁哦∧軌蛱岣咚麄兊恼J(rèn)知能力。如果因?yàn)榫穹至寻Y而嚴(yán)重影響了他們的認(rèn)知能力，吸煙則會(huì)使他們感覺更好些。

Kelly認(rèn)為，未來精神分裂癥的治療將會(huì)注重非典型抗精神病藥物的代謝副作用。她還談到目前正在研究使用選擇性內(nèi)源性大麻素受體拮抗劑治療精神分裂癥，該類藥物在歐洲和墨西哥已經(jīng)獲得了批準(zhǔn)，因?yàn)槠洳粫?huì)出現(xiàn)體重增加的副作用，在美國(guó)也很有可能獲得批準(zhǔn)。

Carnahan認(rèn)為，目前我們需要使用更加合理的給藥途徑和方式。他認(rèn)為這些新的藥物應(yīng)該與目前已有的有效藥物一起合理的使用。他說，我們現(xiàn)在往往是給患者使用一大堆藥物，有些藥物有較好的療效，而有些藥物沒有療效，將這些藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效尚未得到臨床試驗(yàn)的炎癥，但多種藥物聯(lián)用會(huì)增加副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。■

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