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科學選藥之-精神分裂癥

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/3/20 14:43:00

精神分裂癥schizophrenia 是一種常見的精神疾病，給患者和家庭以及社會造成了極大的負擔。然而，目前人們對精神分裂癥的發病機理還不完全清楚，現在比較清楚的是，如果腦內多巴胺神經系統的功能亢進(多巴胺分泌過多或腦內受體對多巴胺敏感性過高)則有可能發生精神分裂癥，因此抑制多巴胺神經系統的功能就是目前絕大多數抗精神分裂癥藥物的基本作用機理。

自20世紀50年代第一個多巴胺受體阻斷劑--氯丙嗪治療精神分裂癥取得療效以來，在精神分裂癥多巴胺假說影響下，開發了大量安全有效的抗精神病藥物。世界精神病學學會（WPA）于2001年根據這些藥物的藥理學特點和臨床作用特點歸納為第一代抗精神病藥物和第二代抗精神病藥物。為了讓大家全面系統地了解抗精神病藥物的特點，我們推出：科學選藥之——精神分裂癥。如果您有任何疑問請咨詢我們的藥師：020-87302226/ 020-87613558-854。

精神分裂癥熱門藥品：舒必利片高抗素啟維思瑞康博思清利達新悉敏維思通片維思通口服液舒思可同奧派力復君安檳榔十三味丸安神丸牛黃寧宮片再普樂利培酮復康素

一、第一代抗精神病藥物：該類藥物主要通過阻斷中腦--邊緣--皮質DA通路D2受體，發揮抗精神病作用，緣于精神分裂癥陽性癥狀與此DA通路D2受體功能亢進有關。包括：
　　酚噻嗪類（氯丙嗪(chlorpromazine)、奮乃靜(perphenazine)、三氟拉嗪、氟奮乃靜）；
　　硫雜蒽類，如三氟噻噸(depixol)、氯噻噸類等；
　　丁酰苯類，如氟哌啶醇(haloperidol)等；
　　苯甲酰胺類，如舒必利(sulpiride)等；
　　相關長效制劑，如氯奮乃靜癸酸酯、哌普噻嗪棕櫚酸酯、氯哌啶醇癸酸酯等。
　　按作用效價又可分為高效價藥物（低劑量），如氯奮乃靜、三氟拉嗪、氟哌啶醇等和低效價（高劑量）藥物如氯丙嗪、硫利達嗪等，其臨床效應有所不同

　　大量臨床試驗顯示第一代抗精神病藥物治療陽性癥狀有效安全。其臨床適應證包括：
　　控制幻覺、妄想、思維紊亂、行為障礙、興奮激越、緊張性癥候群等精神病性癥狀；對精神分裂癥的陰性癥狀如思維貧乏、情感淡漠、意志活動減退等以及伴發的抑郁癥狀療效不確切。　　

　　主要用于治療精神分裂癥，分裂情感性精神障礙、偏執障礙、伴發精神病性癥狀的心境障礙、譫妄和癡呆伴發的行為精神障礙，繼發于軀體疾病，物質依賴等精神障礙，以及兒童期相關障礙等。　　

　　50年來第一代抗精神病藥物開創了精神疾病的化學治療，其可獲得性、治療的方便性為精神疾病治療作出了其應有的貢獻。同時在廣泛的臨床應用中也顯露了藥物的某些局限性：

①對患者的陰性癥狀和認知障礙的療效不確切，并可能繼發陰性癥狀和認知障礙。
　　②藥物引發的錐體外系癥狀（EPS）較多，如震顫，肌張力增高、靜坐不能等以及遲發性運動障礙（TD），如不自主運動、肌張力不協調等。嚴重地影響患者的運動功能，再如其他不良反應催乳素水平升高引起的泌乳、男子乳腺女性化、月經紊亂等均可能影響患者對治療的依從性及社會功能。

（一）酚噻嗪類（phenothiazines）：酚噻嗪類藥物廣泛用于治療精神病，在慢性精神分裂癥治療方面已出現了—場變革，可允許許多病人在醫院以外生活。這些藥物也可用于治療其它各種精神病：對惡心、嘔吐及頑固性呃逆的療效也較好。

酚噻嗪對于感情和運動都產生鎮靜作用，并對神經系統各個水平都有作用。氯丙嗪——此類藥物的原型，具有很強的腎上腺素能阻滯作用，并有較弱的膽堿能阻滯作用。此藥也具有內分泌活性，通過作用于下丘腦，能使出循環中的催乳素增加，并抑制促性腺激素的分泌。所以，該藥能阻止排卵、引起月經不調：誘致溢乳或男子女性型乳房以及睪丸縮小等。盡管有這些副作用，應用酚噻嗪后性功能障礙并不常見。陽痿發生，多在氯丙嗪的每日劑量這400毫克或更多。性縮減退更為常見(約占10%到20%的患者)，也許是這些藥物鎮靜作用的一種反映。由于精神紊亂所致的性行為亢進，常需停止應用酚噻嗪類藥物。甲硫噠嗪(thioridazine)的副作用是抑制射精，據推測是藥物自身分解所致；另據報告，酚噻嗪類藥物也有這種現象。某些酚噻嗪類藥物有抗組織胺作用，激起性興奮時也許可使陰道的潤滑性降低。酚噻嗪類藥物也可能與其它各種藥物相互作用，包括酒精、巴比妥和麻醉藥，聯合應用這些藥的患者，可顯著增加性功能副作用。

1． 氯丙嗪（Chlorpromazine）又名冬眠靈【作用和用途】為中樞多巴胺受體的阻斷劑，精神病人服用后，在不過分抑制情況下，迅速控制精神分裂病癥人的躁狂癥狀，減少或消除幻覺、妄想，使思維活動及行為趨于正常。大劑量時又可直接抑制嘔吐中樞產生強大的鎮吐作用，抑制體濕調節中樞，使體濕降低，基礎代謝降低，器官功能活動減少，耗氧量減低而呈“人工冬眠”狀態。能增強催眠、麻醉、鎮靜作用。可阻斷外周α-腎上腺素受體、直接擴張血管，引起血壓下降，大劑量時可引起位置性低血壓應注意。可降低心臟的前負荷，而改善心臟功能(尤其是左心功能衰竭)對內分泌系統有一定影響。臨床用于治療精神病、鎮吐、低濕麻醉及人工冬眠，與鎮痛藥合用，治療癌癥晚期病人的劇痛，治療心力衰竭。【副作用】有口干、上肢部不適、乏力、便泌、心悸，偶見泌乳、乳房腫大、肥胖、閉經等。

2． 奮乃靜Perphenazine (Trilafon) 本品為吩噻嗪類的哌嗪衍生物，藥理作用與氯丙嗪相似，抗精神病作用主要與其阻斷與情緒思維的中腦邊緣系統及中腦—皮層通路的多巴胺受體（DA2）有關，而阻斷網狀結構上行激活系統的腎上腺素受體，則與鎮靜安定作用有關。本品鎮吐作用較強，鎮靜作用較弱。奮乃靜對幻覺妄想、思維障礙、淡漠木僵及焦慮激動等癥狀的療效好。常用于精神分裂癥或其他精神病性障礙。因鎮靜作用較弱，對血壓的影響較小。適用于器質性精神病、老年性精神障礙及兒童攻擊性行為障礙。 2、止嘔，各種原因所致的嘔吐或頑固性呃逆。不良反應：1、主要有錐體外系反應，如：震顫、僵直、流涎、運動遲緩、靜坐不能、急性肌張力障礙等。長期大量服藥可引起遲發性運動障礙。 2、可引起血漿中泌乳素濃度增加，可能有關的癥狀為：溢乳、男子女性化乳房、月經失調、閉經。可出現口干、視物模糊、乏力、頭暈、心動過速、便秘、出汗等。 3、少見的不良反應有體位性低血壓，粒細胞減少癥與中毒性肝損害。偶見過敏性皮疹及惡性綜合征

3． 氟奮乃靜Fluphenazine (Prolixin) 作用同氯丙嗪，抗精神病的強度為氯丙嗪的40倍；抗精神病作用比奮乃靜強，且較久。鎮靜、降低血壓作用微弱，但錐體外系反應比奮乃靜更多見。適用于妄想、緊張型精神分裂癥。其癸酸酯或庚酸酯針劑有長效作用，詳見本節長效抗精神病藥。

4． 三氟拉嗪（Trifluperazine (Stelazine) 藥理和應用：本品藥理作用類似氟丙嗪，但抗精神病作用和鎮吐作用均較強，錐體外系反應也多見。本品起效快，作用時間較長。臨床主要用于精神分裂癥和急性精神病，尤其對妄想型與緊張型較好。其次應用于情感性精神病，偏執狂綜合征、舞蹈病。三氟拉嗪：對急慢性幻覺、妄想有效，多由于治療慢性精神分裂癥病人，可以活躍情感、改善接觸，有振奮作用。副反應以錐體外系癥狀多見。此外，可見失眠，煩躁不安、口干、心悸、晶狀體混濁等。偶見肝功能損害、白細胞減少及再生障礙性貧血。肝功能不全及伴有冠心病的患者慎用。老年患者應減量應用。不可用于控制惡心、嘔吐。

5． 硫利達嗪（Thioridazine，利達新）別名甲硫達嗪【適應癥】用于治療急性精神分裂癥、躁狂癥，成人之精神激動，焦慮，精神分裂癥之精神緊張與思維紊亂，躁狂性精神病及內源性精神病，戒酒綜合征及躁狂或激動，抑郁癥狀，器質性腦部疾病。【意事項】錐體外系反應少見。若長期服用可出現閉經、血小板和白細胞減少等不良反應。

利達新

硫利達嗪

泰國大西洋制藥集團

（二）硫雜蒽類 Thioxanthenes 硫雜蒽類（噻噸類）的基本結構與吩噻嗪類相似，僅在吩噻嗪環第10位氮原子被碳原子所取代。其代表藥物為氯丙硫蒽。此外還有三氟噻噸、氨砜噻噸及新藥珠氯噻醇等。

1．氯普噻噸（Chlorprothixene，也稱氯丙硫蒽，泰爾登(Taractan)）【藥理及應用】藥理作用與氯丙嗪相似，抗精神病作用不及氯丙嗪，但鎮靜作用較氯丙嗪強，抗腎上腺素作用及抗膽堿作用較弱。并有抗抑郁及抗焦慮作用。適用于伴有焦慮或抑郁癥的精神分裂癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經官能癥等。【注意】（1）不良反應與氯丙嗪相似，也可引起體位性低血壓，但錐體外系反應較少見。（2）偶有肝功能損傷、粒細胞減少及皮疹產生。（3）大劑量時可引起癲癇大發作。

2． 氟哌噻噸（Flupenthixol，也稱三氟噻噸，復康素）適用于治療精神分裂癥，對淡漠、接解被動、意志減退、違拗等效果好。其癸酸酯為長效制劑，適用于慢性精神分裂癥病人的維持治療。不良反應輕，少見錐體外系反應，偶可致失眠、長期用藥可引發遲發性障礙。與胃復安普哌嗪合用可加重錐體外系反應。妊娠及肝腎功能不全、癲癇者慎用。用于急慢性精神分裂癥。

復康素

氟哌噻噸

丹麥靈北制藥公司(H.Lundbeck A/S)

3．氨砜噻噸（也稱替沃噻噸，thiothixene ）抗精神病作用較強，適用于治療急、慢性精神病的淡漠、孤獨，主動性減退癥狀，亦可用于治療焦慮癥。

4．珠氯噻醇（zuclopenthixol，高抗素）【別名】高抗素, 二鹽酸反氯噻噸【適應癥】急性及慢性精神分裂癥及其它精神病，特別適用于具有幻覺、妄想、思維紊亂以及躁動不安、暴力及其它行為紊亂的病人。躁狂抑郁癥的躁狂期。伴有精神運動性過度活動、躁狂、暴力和其它行為紊亂的精神萎頓病人。伴有偏執觀念、思維混亂和／或定向能力喪失或行為紊亂的老年性癡呆病人。【不良反應】錐體外系癥狀。長期給藥病人可偶發遲發性運動障礙。困倦。口干，視力調節紊亂，多尿，便秘，心動過速，體位性低血壓，頭暈。短暫輕微的肝功能改變。【注意事項】對長期治療的病人應仔細監護。患有驚厥性疾病、晚期肝病及心血管疾病的患者應慎用。本藥可影響機械操作能力。

用于治療精神分裂癥和其他精神病，特別適用于激越、具有攻擊行為的病人；這類病人如果用氟哌噻噸則可能變得更加興奮。癸酸珠氯噻醇為其長效制劑。

高抗素

珠氯噻噸

丹麥靈北制藥公司

5．氯哌噻噸Chlopenthixol 藥理與應用]本品屬長效抗精神病藥，鎮靜作用較強，對植物神經的影響較弱。本品具有。α和β兩種異構體，α異構體的藥理作用強而短暫，具有中度抗精神病作用，其鎮靜作用約為氯丙嗪的5倍；α異構體經癸酸酯化的20％油溶物，起效緩慢，延長了作用時間，特別適用于需長期治療的病人和拒藥病人。主要用于精神分裂癥和偏執性精神病。

不良反應最常見為震顫麻痹綜合征，其次為錐體外系癥狀。偶見出汗、視力模糊、食欲減退等，但可自行消失。少見皮疹、乏力、多夢等。妊娠初期婦女慎用。

（三） 丁酰苯類 Butyrophenones 作用機理見酚噻嗪類的作用機理部分，不良反應見酚噻嗪類的不良反應部分，其中樞抑制作用弱于塞噸類藥物，對運動的抑制也較弱

1． 氟哌啶醇（haloperidol）第一個丁酰苯類抗精神分裂藥氟哌啶醇，臨床應用：用于抑制精神分裂癥的陽性癥狀、躁狂癥對興奮不安及以幻覺妄想為主要癥狀的急性病人效果明顯；此外氟哌啶醇的長鏈脂肪酸酯還被用作長效抗精神分裂藥物，其用藥周期可以長達3日到一周，可以用于因病情而激烈抗拒服藥的患者。副反應也是錐體外系反應多見，對內臟毒性小。氟哌啶醇抗精神病及錐體外系反應均很強，鎮吐作用強，鎮靜、降壓作用弱，常用于精神分裂癥及嘔吐。

2．氟哌利多 Droperidol 【別名】氟哌啶、噠羅哌丁苯。【作用和用途】藥理作用與氟哌啶醇相同，特點為體內代謝快，維持時間短，用于治療精神分裂癥的急性精神運動性興奮躁狂狀態，與鎮痛藥芬太尼一起靜脈注射，可使病人產生一種特殊麻醉狀態，用于外科麻醉、某些小手術，燒傷大面積、換藥、各種內窺鏡檢查及造影等，具有較好的抗精神緊張、鎮吐、抗休克等作用。

3．匹莫齊特Pimozide 【別名】哌迷清 (Orap) 作用與作用機制：類似氟哌啶醇，具有長效抗精神病作用，能改善幻覺、妄想、淡漠、抑郁、思維障礙、運動遲滯等癥狀，促使退縮、被動的慢性精神分裂癥病人振奮。此外，本品還有某些鈣拮抗作用。

4． 五氟利多 Penfluridol 結構與丁酰苯類極為相似，是一類口服作用強大而持續時間很長的抗精神失常藥，口服維持幾天至1周具有強大的抗精神病作用，有鎮吐和阻斷a-腎上腺受體作用，對精神分裂癥各型和各病程均有確切療效。是一個較安全的抗精神失常藥。主要用于慢性精神分裂癥病人的維持治療對急性精神分裂癥也有效。【藥理毒理】抗精神病作用與其阻斷腦內多巴胺受體有關，還可阻斷神經系統a-腎上腺素受體，抗精神病作用強而持久，口服一次可維持數天至一周，亦有鎮吐作用，但鎮靜作用較弱，對心血管功能影響較輕。【適應癥】　用于治療各型精神分裂癥，更適用于病情緩解者的維持治療。【不良反應】主要為錐體外系反應，如靜坐不能、急性肌張力障礙和類帕金森病。長期大量使用可發生遲發性運動障礙，亦可發生嗜睡、乏力、口干、月經失調、溢乳、焦慮或抑郁反應等。偶見過敏性皮疹、心電圖異常、粒細胞減少及惡性綜合征。孕婦慎用。五氟利多(penfluridol) 為長效抗精神病藥，每周口服一次，本品對精神病患者的一些精神癥狀，如妄想、幻覺、孤獨及淡漠癥狀有著較好的療效。臨床適用于急、慢性精神分裂癥的維持治療。尤適用于慢性精神分裂癥維持與鞏固療效。

（四）苯甲酰胺類 Benzamide

舒必利（Sulpiride，舒必利片）：【別名】止嘔靈，本品屬苯甲酰胺類抗精神病藥，作用特點是選擇性阻斷中腦邊緣系統的多巴胺（DA2）受體，對其他遞質受體影響較小，抗膽堿作用較輕，無明顯鎮靜和抗興奮躁動作用，本品還具有強止吐和抑制胃液分泌作用。舒必利對急、慢性精神分裂癥療效好，也可治療抑郁癥。對植物神經系統幾無影響，錐體外系反應輕。

舒必利片

舒必利

江蘇帝益

（五）二苯氧氮平類 Dibenzoxazepine

1．氯氮平（Clozapine，)：是一種較新的抗精神病藥，控制興奮躁動、消除幻覺妄想療效顯著，臨床上顯效快、錐體外系反應較輕，常用治療劑量為100-400mg/天，常見的副反應為流涎、低血壓、腦電圖改變等，值得注意的是有些病人可出現粒細胞減少的嚴重副反應，用藥時注意血象變化。氯氮平（clozapine）特點： 1、抗精神病作用強，可改善精神病的陽性及陰性癥狀, 對其它藥物無效的病例仍有效，且生效迅速。作用機制為阻斷中腦邊緣系統和中腦皮質通路的D4、D2受體以及阻斷5-HT2A受體，協調5-HT與DA系統的相互作用和平衡。 2、幾無錐體外系反應，亦不致內分泌紊亂。 3、嚴重不良反應為引起粒細胞減少，需高度警惕。

2．洛沙平(loxapine,國外商品名為克噻平)：本品是二苯駢氧氮雜卓的三環類抗精神病藥，抗精神病作用機制主要是阻斷中樞多巴胺受體，有鎮靜和對攻擊行為有抑制作用，尤其對興奮、攻擊性行為的精神分裂癥有效。國內商品名為為丁二酸洛沙平，由浙江海正藥業公司生產)是三環的二苯氧氮平類抗精神病藥,具有復雜的藥理學、藥物動力學。洛沙平可阻斷D4受體、α1、M1受體，抑制NE轉運，這些特性類似其他二苯氧氮平衍生物,如氯氮平、奧氮平。洛沙平與D2受體、5-HT2A受體的親合力介于氟哌啶醇與較高劑量的利培酮之間，與氯氮平、利培酮、奧氮平、奎硫平等非典型抗精神病藥類似，并在PET研究中得到證實。Kapur等[1](1996)的研究發現洛沙平與5-HT2A受體的結合超過與D2受體的結合。15～30 mg的洛沙平與D2受體的結合率達到60%～80%。

（六） 長效抗精神病藥：長效抗精神病藥的作用和副作用與其母體基本相同，鎮靜作用卻不強，但錐體外系副反應較常見，通常在注射后1～10日內預以抗膽堿能抗震顫麻痹藥。長效抗精神病藥主要用于維持治療，偶用于治療不合作者。作為治療性用藥時應注意給藥的劑量和間隔的時間，防止畜積中毒。

常用的長效抗精神病藥有：

1．丁酰苯類

五氟利多 Penfluridol

安度利可（氟哌啶醇葵酸酯）Haridol
氟斯必靈 Fluspirilene：酚苯類藥物，屬長效抗精神病藥。適用于急、慢性精神分裂癥，對控制幻覺、妄想，改善淡漠及退縮癥狀有良好作用。具有長效作用，一次肌肉注射，可維持一周。錐體外系反應較少，主要有失眠、乏力及胃腸道反應。本品具有較強的抗精神病作用，其特點是不易引起錐體外系反應。臨床可用于急慢性幻想型、妄想型精神分裂癥。【注意事項】老年患者應酌情減少劑量。孕婦頭3個月慎用。

2. 吩噻嗪類　　　
      哌普嗪棕櫚酸酯 Pipothiazine palmitate
      氟奮乃靜癸酸酯 Fluphenazine decanoate
      氟奮乃靜庚酸酯 Fluphenazine enanthate
      奮乃靜庚酸酯 Penphenazine enaethate

3．硫雜蒽類
三氟噻噸癸酸酯 Flupenthixol decanoate

二、第二代抗精神病藥物： 由于第一代抗精神病藥物D2受體阻斷劑的某些局限性，上一世紀70年代第一個新一類抗精神病藥物氯氮平問世。

　　由于該藥導致粒缺的嚴重不良反應，在全球未能廣泛使用。到80年代具有多巴胺5-羥色胺平衡阻斷作用的利培酮開發、上市，該藥治療精神分裂癥多維癥狀有效且引發的EPS較第一代藥物明顯要輕，上述特點與其DA/5HT雙受體阻斷的藥理作用有關，此后具有同類藥理作用的不同化學結構的藥物隨之開發，如奧氮平、喹硫平、齊哌西酮、舍吲哚相繼問世，同時70年代開發的氯氮平在全球重新受到重視，形成第二代抗精神病藥物，其治療精神分裂癥的主要藥效特點為藥物對多巴胺D2受體和5-羥色胺5HT2受體的阻斷作用，且藥物對中腦邊緣系統DA的作用比對黑質紋狀體系統DA的作用更具選擇性。

通過藥物對DA、5HT2二個系統的協同作用達到治療精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀及情感癥狀和認知障礙的目標，同時可以減少引發EPS和催乳素水平升高等副作用，形成第二代抗精神病藥物的藥理學和臨床學特點（DA/5HT受體拮抗劑SDA3），具有其一定的臨床應用優勢。

以下對已在我國上市的第二代抗精神藥物分別予以簡單介紹：

1．氯氮平（clozapine）：為首個第二代抗精神藥物，因可出現粒細胞缺乏癥，危險性較大，已逐漸退居二線。

　　（1）氯氮平的藥理作用：該藥為多受體作用藥物。具有以下藥理特點：

　　低D2/5HT2受體作用比例，即藥物與5HT2受體的親和力大于與D2受體的親和力；
　　對中腦邊緣區域DA系統作用有選擇性；
　　對5HT3，α1、α2-腎上腺素能受體H1、M1受體有較強的親和性。
　　由于以上藥理特點，顯示臨床作用的廣譜性和引發多種不良反應的可能。

　　（3）氯氮平的適應證：精神分裂癥、分裂情感性精神病、伴遲發性運動障礙的精神障礙患者、繼發于抗帕金森病藥物引發精神癥狀者，服用小劑量氯氮平25-75mg/d可取得療效。氯氮平日有效劑量為200-600mg/d。
　（4）氯氮平的不良反應包括常見的過度鎮靜、流涎、中樞與外周抗膽堿能樣癥狀、心血管系統反應、血液系統改變，尤其是白血球減少及粒細胞減少或缺乏。氯氮平可降低痙攣閾，引發劑量依賴型癲癇發作。近年來氯氮平引起體重增加、肥胖及相關的代謝綜合征和2型糖尿病已引起重視，多見有關研究報導。

　　（5）氯氮平的過量中毒，臨床主要表現為：①警覺性下降，可致昏迷；②心動過速、心律失常、低血壓；③中樞和周緣抗膽堿能癥狀，瞳孔縮小；④口服一次劑量超過2g者，死亡率高達12%，死亡原因為心肺衰竭。測定血漿氯氮平濃度，有助于氯氮平過量中毒的診斷。

2．利培酮（Rispridone，維思通，可同，利培酮®）：利培酮是一種茶異惡唑衍生物，有很強的抗五羥色胺能、抗多巴胺能和抗腎上腺素能作用（Leysen等1988）。利培酮與其它第二代抗精神病藥有許多共同的藥理作用，包括對五羥色胺5－HT2受體的阻滯作用大于對多巴胺D2受體的阻滯作用，但是它沒有抗膽堿能作用。據報告，其消除半衰期為 3.2－24小時（Byerly ＆ Devanc l996），而且其代謝產物9-羥-利培酮的藥理活性與母藥相同。在臨床試驗中曾經研究過 l－16mg的劑量；現在推薦用于治療精神分裂癥的劑量為2－6 mg／日（Lemmens等1999）。 1997年進口我國。目前已有口服片劑、口服液、長效注射劑廣泛應用于臨床。利培酮（risperidone） 特點： 1、對D2和5HT2受體具有高度親合力的第二代抗精神病藥。 2、用量小，見效快，療效好，錐體外系反應輕，不拮抗膽堿受體，治療依從性優于其他抗精神病藥。

（1）利培酮的藥理作用：有很強的5HT2和D2受體的阻斷作用。藥物對此二種受體親和性接近，可稱之謂DA-5HT平衡拮抗劑，對精神分裂癥的五維癥狀具有療效，對陽性癥狀效果尤為明顯，藥物對α1、α2腎上腺素能受體也有較高的親和性，快速加大藥量須注意體位性低血壓，對β-腎上腺素能受體、毒蕈堿能受體親和性較弱。【功用作用】急、慢性精神分裂癥。急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態的明顯的陽性癥狀（如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）和明顯的陰性癥狀（如反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語）。本藥也可減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀（如抑郁、負罪感、焦慮）。

（2）利培酮的藥代動力學特點：口服吸收不受食物影響，生物利用度70%-80%，血漿蛋白結合率為88%，在肝臟經P450CYP 2D6代謝，代謝產物9-羥利培酮具有與原藥相同的藥理活性。消除相半衰期，原藥為3小時，9-羥利培酮為24小時。利培酮治療適應證為精神分裂癥，分裂情感性精神病的急性期、鞏固期和維持期以及慢性精神分裂癥的治療；器質性精神障礙，伴精神病性癥狀的心境障礙等。治療精神分裂癥的劑量2-6mg/d。

　　（3）利培酮的不良反應主要為頭暈，快速加量可出現體位性低血壓，與劑量相關的錐體外系反應和催乳素水平升高及月經紊亂，可見體重增加。

　　（4）利培酮的過量中毒，相對安全，有一例報告服245mg后發現心臟傳導異常、電解質失衡，給予康復治療恢復，亦有吞服數百毫克致死的病例報告。

（5）利培酮的藥物相互作用：與CYP2D6抑制劑如三環素抗抑郁藥、SSRIS、其他抗精神病藥物等合用時，減慢藥物代謝，血藥濃度升高，與CYP 2D6誘導劑如卡馬西平等藥合用，加速利培酮的代謝，降低其血藥濃度。

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3．奧氮平（Olanzapine，再普樂，悉敏）：1996年在歐美上市，1999年進口中國。

　　（1）奧氮平的藥理作用，為多受體作用藥物，類似氯氮平，通過5HT/DA受體阻斷作用發揮其抗精神病效果。
　　（2）奧氯平的藥代學特點：口服5小時達血藥峰濃度，蛋白結合率為93%，在肝臟經P450 CYP1A2、2D6代謝，由尿、類便排出。
　　（3）奧氮平治療適應征：奧氮平適用于精神分裂癥和其它有嚴重陽性癥狀（例如：妄想、幻覺、思維障礙、故意和猜疑）和/或陰性癥狀（例如：情感淡漠、情感和社會退縮、言語貧乏）的精神病的急性期和維持治療。奧氮平亦可緩妥精神分裂癥及相關疾病常見的繼發性情感癥狀，對于取得初步療效，需要繼續治療的患者，奧氮平可有效維持其臨床癥狀的緩解。推薦劑量5-20mg/d。
　　（4）奧氮平引發的不良反應：嗜睡、口干、便秘、體重增加等。　　
　　（5）奧氮平的過量中毒：臨床表現-中樞神經系統抑制、心動過速、EPS、肌張力增高、瞳孔縮小、肌酸激酶活性升高、發熱、激越、白細胞計數（WBC）升高等類似惡性癥侯群表現，有過量藥物致死報告。處理：解毒支持療法。
　　（6）奧氯平與其他藥物的相互作用。①乙醇增加奧氮平的吸收（>25%），導致嗜睡增加和體位性低血壓。②吸煙可能降低奧氮平的血漿濃度，需調整劑量。③卡馬西平、苯妥英鈉誘導CyP3A，加速奧氮平代謝。④西米替丁抑制CyP3A，減慢奧氮平代謝。

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奧氮平

常州華生制藥有限公司

4．奎硫平（Quetiapine，思瑞康，舒思，啟維）：1996年在國外上市，2001年進口中國。

（1）奎硫平的藥理學特點：多受體作用，對5HT2，5HT6、H1、α1、α2受體有高親和性，對D2受體具中度親和力，且有快速解離特點，該藥對D1、D4和M1受體親和力低。
　　（2）奎硫平的藥代動力學特點：口服吸收快，與血漿蛋白結合率為83%，經多種代謝途徑代謝，為P450 CyP3A4、2D6抑制劑，排泄相t_1/2為6.9小時，食物和吸煙對藥物代謝無明顯影響，主要由尿排泄。
　　（3）奎硫平治療適應證： 精神分裂癥和分裂情感性精神病的急性期、鞏固期和維持期治療；帕金森病伴發精神癥狀、抗帕金森病藥物所致精神障礙、低EPS耐受的精神病患者伴藥源性高催乳素綜合征的精神病患者；器質性精神障礙；躁狂狀態。

治療劑量：不同適應證治療劑量各異，用藥個體化。治療精神分裂癥劑量300-800mg/d。

（4）不良反應：嗜睡、頭暈、體位性低血壓、偶見激越及甲狀腺功能下降。
　　（5）奎硫平過量中毒：表現-心動過速、低血壓、Q-TC延長、嗜睡、快速進行性昏迷、血液動力學不穩定。1例吞服10000mg奎硫平者被搶救成功。處理-解毒支持療法，心電圖監護12-18小時。
　　（6）奎硫平與其他藥物的相互作用：與CyP3A4、CyP2D6抑制劑合用，減慢代謝，增加藥物血漿濃度；與CyP3A4誘導劑苯妥因合用，增加奎硫平的清除率，需調整劑量。

思瑞康

喹硫平/富馬酸喹硫平片

阿斯利康制藥有限公司

舒思

富馬酸喹硫平片

蘇州醫藥集團有限公司

啟維

奎的平

湖南洞庭藥業股份有限公司

5. 鹽酸齊拉西酮（Ziprasidone，力復君安）為非典型廣譜抗精神病藥，用于治療精神分裂癥。本品屬5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑，特別是對5-HT A2/DA D2受體親合力強。該藥口服劑型和肌注劑型分別于1998年和2000年9月在瑞典上市。對急性或慢性、初發或復發精神分裂癥均有很好療效；對精神分裂癥相關癥狀（包括視聽幻覺、妄想、動機缺乏和逃避社會）有效。與傳統抗精神病藥相比，該藥除可改善陽性癥狀外，還可改善陰性癥狀，提高認知功能，不良反應特別是錐體外系癥狀大大減輕，耐受性明顯提高；與已廣泛使用的奧氮平、喹的平、利培酮等相比，本品對陰性癥狀療效更好或相當，不引起體重增加和血清泌乳素水平升高，副作用小于現有的所有不典型抗精神病藥。本品現有注射劑和膠囊兩種劑型，可分別用于急性/短期和長期治療，推薦成人口服起始劑量20mg bid，最大80mg bid。

我國近年來精神病患病率不斷增長，其中又以精神分裂癥最高，全國估計有800萬患者，而市場上的抗精神病藥物品種少。齊拉西酮在療效和副作用方面有顯著的優越性，在國際上可與目前世界上銷量最大的抗精神病藥奧氮平和利培酮競爭市場，而開發國產化后可大大降低成本，在國內更是擁有廣闊的市場空間，所以將給生產廠家帶來可觀的的市場效益。

力復君安

鹽酸齊拉西酮片

重慶圣華曦藥業有限公司

【適應癥】本品適用于治療精神分裂癥。【用法用量】初始治療：一次20mg（一片），一日二次，餐時口服。視病情可逐漸增加到一次80mg（四片）、一日二次。為了確保最低有效劑量，在調整劑量前應仔細觀察患者用藥后的反應。劑量調整間隔一般應不少于2天，因為口服本品在1-3天內血藥濃度達到穩定狀態。維持治療：應定期評估并確定患者是否需維持治療。盡管齊拉西酮維持治療的時間長尚未確定，但在52周臨床試驗中，精神分裂癥患者持續使用齊拉西酮的有效劑量為：一次20-80mg,一日二次。

力復君安

甲磺酸齊拉西酮注射液

重慶圣華曦藥業有限公司

【適應癥】本品適用于治療精神分裂癥患者急性激越癥狀。
【用法用量】肌肉注射：推薦劑量為每日10-20mg，最大劑量為每日40mg。

6．阿立哌唑（Aripiprazole，博思清，奧派） :該藥系日本大冢制藥有限公司開發、2002年在國外上市用于臨床治療精神分裂癥。國產阿立哌唑，已批準在我國上市。阿立哌唑是一種喹諾酮類衍生物，對D2受體具有高度親合力，但對其它多巴胺受體異構體的親和力不強。該藥對 5－HT2受體也有輕度親合力，但對D1受體無明顯的親合力（Petrie等 1998，Toru等1994）。阿立哌唑主要通過多巴胺D2部分激動作用起到提高額葉不足的DA功能，改善陰性癥狀，并且減低中腦-邊緣系統通路過高的DA功能以改善陽性癥狀。該藥另一主要的藥理作用是具有5HT2A受體阻斷作用和5HT1A部分激動作用，可改善陰性癥狀和認知功能及抑郁焦慮情感癥狀。由于藥物對中腦--黑質紋狀DA通路及中腦-垂體漏斗結節DA通路無明顯影響，加上藥物對5HT2A的受體阻斷作用，因而很少引發EPS并且不會產生催乳素水平的升高。由于該藥上述獨特的藥理作用，被稱為DA-5HT系統穩定劑。

【藥理作用】阿立哌唑與多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力，與D4、5-HT2c、5-HT7、a1、H1受體及5-HT重吸收位點具有中度親和力。阿立哌唑是通過對D2和5-HT1A受體的部分激動作用及對5-HT2A受體的拮抗作用來產生抗精神分裂癥作用的。

【適應癥】用于治療精神分裂癥。

阿立哌唑是通過對D2和5—HTlA受體的部分激動作用及對5-HT2A受體的拮抗作用來產生抗精神分裂癥作用的。用于治療各種類型的精神分裂癥，對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀，對情感癥狀及興奮激越、認知障礙亦有明顯療效，其耐受性和安全性較好，EPS、TD的發生率明顯低于第一代抗精神病藥物；體重增加、糖脂代謝障礙明顯低于第二代抗精神病藥物。是新一代安全有效的抗精神病的藥物。由于該藥用于臨床時間不長，對其療效和不良反應尚需不斷積累經驗。

博思清

阿立哌唑

成都大西南制藥有限公司

奧派

阿立哌唑片

上海中西藥業股份有限公司

其他第二代抗精神病藥物還有：阿米舒必利（amisulpride）、舍吲哚（sertindole）和佐太平（zotepine）。這些藥物因含有較大毒副作用，安全性難以控制而受到限制。

三、 中藥藏藥蒙藥（牛黃寧宮片，安神丸，檳榔十三味丸）

牛黃寧宮片

大連美羅中藥廠

【主要成分】體外培育牛黃、琥珀、珍珠、蒲公英、大黃、豬膽膏、黃連、黃芩、朱砂、雄黃等27味。

【功能主治】
清熱解毒，鎮靜安神，息風止痛。用于外感熱病，高熱神昏，驚風抽搐，肝陽眩暈，耳鳴頭痛，心煩不寐及癲癇狂燥，對精神分裂癥有一定的抗復發作用。

安神丸

青海金訶藏藥藥業股份有限公司

【功能主治】養心安神，抑風。用于龍失調引起的風入命脈，神經官能癥，神昏譫語，多夢，耳鳴，心悸顫抖，癲狂，啞結。注：龍(隆)失調：在內外各種因素的影響下，發生增、衰、紊亂，失去平衡，導致病理變化，形成的危害人體的一種疾病。癲狂：藏醫認為是癲癥和狂癥兩種疾病的合稱。1、癲癥：本病是以神志障礙為特征的一種病。藏醫認為心臟中意識通行的細小管竅被隆邪所阻塞，導致人的正常思維功能減弱，心力衰弱，身、語、意三者的功能異變而產生的一種精神障礙疾病。2、狂癥：本病是病邪侵入身心中意識運行的脈道，引起意識逆行而發的一種神志疾病，發病原因是心力衰弱、心情被擾亂等。摘自《中國醫學百科全書·藏醫學》

檳榔十三味丸

烏蘭浩特中蒙制藥有限公司

【主要成份】檳榔、沉香、肉豆蔻、丁香、木香、廣棗、制草烏、干姜、蓽茇、胡椒、紫硇砂、葶藶子。

【性　　狀】本品為棕褐色的水丸；氣香，味辛、微咸

【功能主治】調節“赫依”，安神止痛。用于心悸，失眠，精神失常,游走刺痛。

【產品備注】注：孕婦忌服。本方原十四味，現十三味上加野牛心或兔心20g，草烏原方為40g。（此方按照《內蒙古蒙成藥標準》配成。）本方性溫，方中以主脈赫依良藥丁香、益心良藥肉豆蔻、理氣止痛藥沉香和木香及補益溫腎良藥檳榔為首選藥，佐以紫硇砂、廣酸棗、當歸、草烏等鎮赫依、益心、活血、止痛藥物。故本方對主脈赫依病具有較好的治療作用。此外，方內加配三熱藥，亦能起補腎益氣和改善消化作用。

四、 抗精神病藥研制的展望

1. 目前已被批準的第二代抗精神病藥的其它劑型

　　許多臨床醫生都覺得，缺乏第二代抗精神病藥的胃腸外劑型是對藥物臨床有效性的嚴重限制。目前，僅氯氮平有急性注射劑型，并且只在幾個國家有。齊拉西酮的急性胃腸外劑型目前也已經上市，如：

力復君安

甲磺酸齊拉西酮注射液

重慶圣華曦藥業有限公司

奧蘭扎平的急性胃腸外劑型和利培酮的長效胃腸外劑型仍處于研制后期。

2. 亟待批準或目前處于開發III期的第二代抗精神病藥

　　氯氮平及隨后第二代抗精神病藥的出現打破了曾統治抗精神病藥研制領域長達近40年的"強制就范"模式。在高產量的篩檢技術、組合化學和分子藥理學等技術革新的幫助下（Tallman 2000），近年來藥物研制策略已蓬勃發展。在這種背景下，許多化合物被確定為抗精神病藥開發的候選藥物。目前iloperidone處于開發后期；ORG 5222也處于開發后期。

Iloperidone

Iloperidone是一種哌啶基苯惡唑（piperidinyl-benzoxazole）衍生物，對5－HT2A、NE－a1、NE－a2c、D2、D3、5－HT1a等受體具有選擇性親合力（Kongsamut等1996）。臨床前實驗提示，該藥具有抗精神病特性，但沒有引起錐體外系癥狀和遲發性運動障礙的作用。母體藥物在人體內的半衰期約為17小時（Sainati等 1995）。臨床研究表明，該藥能有效治療精神病性癥狀、心境癥狀和一般精神病理學癥狀，而引起維體外系癥狀的程度與安慰劑沒有差異（Davidson等1994 Cutler等1996）。此外，該藥也不引起催乳素水平升高，導致體重增加的作用也更小。　　

Iloperidone (late phase III)

Iloperidone is a 5HT2/D2 antagonist ("atypical") antipsychotic under development for the treatment of schizophrenia, bipolar disorders and other psychiatric conditions. Vanda licensed iloperidone in 2004 from Novartis Pharma AG. Vanda is completing the phase III program.

ORG 5222

　　Org 5222是一種第二代抗精神病藥，行為模型顯示該藥具有非典型抗精神病樣作用、抗焦慮作用和抗抑郁作用。該藥比現有抗精神病藥具有更強的D2受體拮抗作用。Org 5222對D1、D3和D4等受體也具有高度親合力。已有研究表明，D3受體拮抗作用可能有助于緩解精神分裂癥的陰性癥狀。 Org 5222的抗五羥色胺能特性主要作用于5－HT2A和 5－HT2C受體位點，但是也拮抗5－HT6和5－HT7受體。Ofg 5222對 5－HT1A受體有部分激動作用。此外， Org 5222對H1和a2受體也具有高度親合力，這種效應與氯氮平相同。Org 5222缺乏抗膽堿能作用（Andree等1997， Andrews等1999，Berendsen等 1992，Collie等1995 Cools等 1995）

3．未來的藥物研制

　　目前已上市的抗精神病藥可廣義地劃分為三個藥理學類別：

　　第一類，對D2受體具有高度親合力的傳統抗精神病藥（如氯丙嗪、氟哌啶醇）；

　　第二類，對D2受體親和力較低而對多種其它神經遞質受體具有較高親合力的第二代抗精神病藥；

　　第三類，對D2和5HT2受體具有高度親合力的第二代抗精神病藥（如利培酮）。

　　目前正在開發的藥物表現出更廣泛的藥理學特性和作用機制，其中包括不作用于多巴胺受體而作用于肽類受體、谷氨酸受體、P物質受體或細胞內蛋白的藥物（Miyamoto等待發表）。大多數藥物仍處于早期開發階段，因此尚需數年才能供臨床廣泛使用。

　　治療精神分裂癥及其它精神病性障礙的藥物研制工作在過去的十年里已得到加速發展，并且在不久的將來仍可能持續發展。因此，我們希望即將問世的許多新藥會較現有治療藥物有所進步，其中每種藥物都必須通過對照試驗進行嚴格評價，并在臨床使用中確定藥物對臨床使用及患者的真正價值。

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