恩他卡朋片國內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究

    Ent可以作為一線治療藥物左旋多巴／芐絲肼或左旋多巴／卡比多巴的輔助用藥，用于治療以上藥物不能控制的PD的“劑末惡化”（療效逐漸減退現(xiàn)象）。

    Poewe等報(bào)道的平行隨機(jī)、雙盲研究中，對 301例已有癥狀波動的PD患者應(yīng)用Ent（200 mg）或安慰劑，伴左旋多巴治療24周，在停用Ent 2周后進(jìn)行隨訪。記錄其“開”與“關(guān)”的時(shí)間，用統(tǒng)一的帕金森病評分表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale， UPDRS）分析結(jié)果。發(fā)現(xiàn)Ent組患者比安慰劑組在生活日記和UPDRS運(yùn)動的評分方面有顯著改善（P＜0.05），癥狀波動患者的“開”期增加（1.7 h），而“關(guān)”期減少（1.5 h），Ent組比安慰劑的改善更顯著（P＜0.05）,Ent組左旋多巴劑量可減少54 mg·d-1，安慰劑組左旋多巴的用量卻增加了27 mg·d-1（P＜ 0.05）。在Ent停藥后失去上述作用。在使用控釋和標(biāo)準(zhǔn)的左旋多巴患者之間進(jìn)行比較時(shí)，出現(xiàn)了運(yùn)動障礙（Ent組34%，安慰劑組26%）并伴惡心（分別為10%和5%），大多在治療開始后立即出現(xiàn)，通常可通過減少左旋多巴劑量來控制癥狀的產(chǎn)生。在主要癥狀、心電圖（ECG）或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果方面沒有差別，認(rèn)為Ent是左旋多巴的一個(gè)有效而安全的擴(kuò)展劑和增強(qiáng)劑，對PD患者可增強(qiáng)左旋多巴的療效。

    Reichmann等報(bào)道的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的W期臨床研究中，270例PD患者隨機(jī)接受Ent 200 mg或安慰劑，qd,與患者既往服用的每一劑量的左旋多巴/DDCI同時(shí)服用。采用UPDRS各部分評分相對于基線的變化及日常生活功能量表（Ac- tivities of daily living ADL）的得分對患者進(jìn)行評估。結(jié)果在ADL得分方面Ent組與安慰劑組相比有明顯的改善，在第5周和第13周研究數(shù)據(jù)分別為-2.3 和-0.7（P=0.0001），兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，UPDRS 評分在Ent組和安慰劑組分別為-5.0和-2.9（P＝ 0.03）。Ent組在長期治療中也顯示出了較好的耐受性和安全性。

    Rinne等進(jìn)行了一項(xiàng)對已服多巴胺脫羧酶抑制劑的患者聯(lián)合服用左旋多巴和Ent的臨床研究。對376例PD患者進(jìn)行雙盲、平行、安慰劑對照的多中心試驗(yàn)。試驗(yàn)組服用Ent 200 mg、對照組服用安慰劑和左旋多巴／卡比多巴。研究中可同時(shí)服用其他抗帕金森病藥物（金剛烷胺、抗膽堿能藥、司來吉蘭、多巴胺激動劑），療程24周或26周。研究排除標(biāo)準(zhǔn)包括非典型或2型帕金森病、老年癡呆癥、精神失常或嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病。患者清醒狀態(tài)下每隔30 min記錄家庭日記中“開”期所占的百分?jǐn)?shù)作為主要觀察指標(biāo)。在隨訪中研究者依據(jù)UPDRS和全球評價(jià)法對患者進(jìn)行評估。同時(shí)檢查心電圖、尿液、肝功能、血生化。與對照組相比，Ent組的“開”期時(shí)間每天增加了大約1 h(P=0.003)。在原來“開”期時(shí)間較短的患者中這種變化更顯著。另外，晚間“開”期時(shí)間的增加比白天多。24周后，Ent組與對照組相比，總UPDRS分?jǐn)?shù)平均增加3.5分（增加約 10%），而平均總劑量為100 mg·d-1（減少了12%）。

    Onofrj等報(bào)道在一大樣本、多中心的開放試驗(yàn)中，899例“劑末惡化”的PD患者根據(jù)正在服用的左旋多巴的每日劑量被分為3組，再加服Ent 200 mg·d-1，治療4周后初期的療效用研究者總體評估變化量表進(jìn)行評分，患者的生命質(zhì)量用PD患者調(diào)查問卷表（Parkinson's Disease Questionnaire 8，PDQ-8）進(jìn)行評估。結(jié)果表明76.5%患者“劑末惡化”有較明顯的改善，PDQ-8的評分自基線降低了1.8。這個(gè)研究證實(shí)和擴(kuò)展了Ent早期的研究結(jié)果，即用Ent 和傳統(tǒng)的左旋多巴/DDCI聯(lián)用，能夠顯著改善PD 患者的劑末癥狀，提高生活質(zhì)量，并且在目前的左旋多巴/DDCI的用量基礎(chǔ)上不需要再增加服用的次數(shù)。

    張振馨等報(bào)道由中國5家大型醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行 209例為期12周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，評價(jià)Ent作為左旋多巴的輔助藥物治療PD患者“劑末惡化”的療效和安全性。根據(jù)患者日記記錄的“開”和“關(guān)”期時(shí)間、UPDRS各部分評分、研究者總體評估變化量表和左旋多巴每日劑量來評定療效。結(jié)果顯示，Ent治療12周時(shí)意向性治療人群“開”期時(shí)間自基線的(7.4±1.8)h·d-1延長到9.1 12.5）h·d-1；“關(guān)”期時(shí)間自基線的（6.8± 2.2）h·d-1縮短至（5.2±2.8）h·d-1；UPDRS-Ⅲ平均得分自基線的（36.7±11.3）減少至（30.0± 14.4）；左旋多巴劑量自基線的（589.2 ±264.3） mg·d-1減少至4周的（561.5±248.1）mg·d-1；總體評估變化量表檢查顯示69.9%的醫(yī)生主觀感覺到病情好轉(zhuǎn)。與安慰劑組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后病情“劑末惡化”總體變化評估，Ent組主觀感覺治療有效的百分比高于安慰劑組2倍以上，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，與基線相比，治療第4周時(shí)Ent組左旋多巴平均用量減少27.7 mg·d-1，合并使用其他抗PD藥物的人數(shù)減少。

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