環孢素軟膠囊在健康人體生物等效性研究

    環孢素(Cyclosporine)，又稱環孢素A，是中性環狀多肽，由11種氨基酸組成，它選擇性地抑制輔助淋巴細胞，阻斷參與排斥反應的體液和細胞效應機制，防止排斥反應的發生，同時環孢素還具有不影響吞噬細胞的功能，不產生明顯骨髓抑制的優點，是公認的抗器官移植排斥反應最為安全有效的藥物。環孢素軟膠囊是環孢素的一個新劑型，其最大優點是服用方便，現已廣泛應用于臨床。環孢素軟膠囊口服吸收不規則、不完全，且不同個體的差異較大，不同的制劑在藥代動力學方面可能存在很大差別，因而對比不同制劑的生物等效性對于臨床合理用藥有很大意義。本文通過HPLC法測定環孢素軟膠囊在人體的生物利用度和生物等效性，為臨床制定合理用藥方案提供依據。 

    試驗制劑：環孢素軟膠囊(受試制劑：北京雙鷺藥業股份有限公司，參比試劑：麗珠集團麗珠制藥廠)；環孢素對照品(中國生物藥品檢定所，批號0110041，純度99．5％)；內標：環孢素D(福建生物藥品檢定所，批號01．04006．416，純度99．0％)；乙腈(色譜純，北京迪馬公司)，其余試劑均為分析純；空白全血由解放軍307醫院血液科提供。 

    臨床方案：受試者選擇本次試驗選擇男性健康受試者18名，平均年齡為(33．8±3．37)歲，平均身高為(170±0．04)cm，平均體重為(63．5±4．32)kg。血常規、尿常規、肝功能、腎功能、血壓、心電圖及胸透等檢查未發現異常。受試前兩周及試驗期間不服用任何其他藥物。本試驗經醫學倫理委員會審查批準。實驗前本課題負責人向受試者說明試驗目的、藥物特性、臨床應用及主要不良反應等，由本人簽署知情同意書，并于試驗前1 d住院。 

    給藥方案與血樣采集本試驗采用雙周期自身隨機交叉試驗設計。18名受試者隨機分為A、B兩組，每組9人，每組受試者每次試驗時分別服用受試或參比制劑。受試者于禁食不禁水12 h后分別空腹口服北京雙鷺藥業股份有限公司與麗珠集團麗珠制藥廠所研制的環孢素軟膠囊300 mg，以200 mL溫開水送服，并作記錄，服藥2 h后可自由飲水，服藥4 h后進統一標準餐。試驗前后48 h內不得飲酒。兩次用藥間清洗期為7 d。分別于給藥前及給藥后0．5，1，1．5，2，2．5，3，3．5，4，6，8，12，24 h采靜脈血5 mL，肝素抗凝，于—20℃ 保存備用。 

    數據分析：方法專屬性空白血漿(A)、空白血漿加200mg環孢素標準溶液和環孢素D溶液(B)、空白全血加環孢素和環孢素、健康受試者口服受試制劑(D)后的色譜見圖1。內源性雜質無干擾，內標響應穩定。 

    數據處理:用中國藥理學會數學藥理委員會3P97藥代動力學程序軟件，對各受試者血藥濃度實測數據進行曲線擬合，并計算藥代動力學參數，以梯形面積法計算AUC 為試驗的實測值。 

    目前以HPLC測定血清中環孢素的方法文獻已有報道 ，本實驗旨在通過HPLC法評價2種環孢素膠囊的生物利用度和生物等效性。實驗結果表明，血藥濃度．時間曲線極其相似，對受試制劑與參比制劑藥動學參數AUC進行單因素方差分析及雙單側t檢驗，兩制劑在處方和周期間無顯著性差異(P>0．05)，符合生物等效的假說，證明兩制劑為生物等效制劑，說明北京雙鷺藥業股份有限公司與麗珠集團麗珠制藥廠所研制的環孢素軟膠囊在給藥方案相同的情況下，可產生相同的治療效果，可以互替使用，為臨床制定合理用藥方案提供了實驗依據。 

    本試驗采用高效液相色譜測定法，在選用的色譜條件下，環孢素與內標可完全分離，峰形對稱性好，且不受內源性雜質的干擾。該法簡便快速、回收率高且結果重現性好，完全可以滿足環孢素血藥濃度測定的需要。在18名受試者中，試驗結束后檢查有1例受試者谷丙轉氨酶有所升高，7 d后復查恢復到正常范圍之內，為一過性升高。其他受試者無不良反應發生，檢查指標未見異常，表明環孢素軟膠囊在試驗劑量下具有較好的安全性。 

    (本文節選自《環孢素軟膠囊在健康人體生物等效性研究》)

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