賈繼東,現(xiàn)為首都醫(yī)科大學(xué)消化病學(xué)系教授,北京友誼醫(yī)院肝病研究中心主任醫(yī)師,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)主任委員。

     任何慢性的、反復(fù)的肝臟炎癥都可引起肝纖維化,而肝硬化是各種慢性肝病的晚期階段。常見病因有病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等。

    治療觀念的轉(zhuǎn)變

     在過去很長(zhǎng)一段時(shí)間里,人們認(rèn)為通過治療可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化病變,而肝硬化是不可逆轉(zhuǎn)的。但是,2005年,Friedman通過實(shí)驗(yàn)室研究和臨床觀察證實(shí),肝硬化也是可以逆轉(zhuǎn)的。目前,學(xué)術(shù)界幾乎一致認(rèn)同的是,通過治療,肝硬化病變可減輕。

     根據(jù)已知的肝纖維化發(fā)病機(jī)制推斷,治療肝纖維化和肝硬化可能的方法有:① 消除原發(fā)病因,治療原發(fā)病;② 抑制星狀細(xì)胞的早期激活;③ 抑制已活化的星狀細(xì)胞產(chǎn)生膠原;④ 促進(jìn)星狀細(xì)胞凋亡;⑤ 促進(jìn)膠原的降解。從目前的實(shí)驗(yàn)室研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果來看,治療原發(fā)病是最為可行的措施,其他方法還主要停留于實(shí)驗(yàn)室研究階段。

    病因?qū)W診斷是治療的前提

     對(duì)肝纖維化和肝硬化進(jìn)行病因診斷,是給予有效治療的前提。

     目前在我國(guó),肝硬化的病因仍主要為慢性乙型肝炎,其他非病毒因素所引起的肝硬化正在逐漸增多。對(duì)所有診斷為肝硬化的患者,均應(yīng)根據(jù)詳細(xì)的病史、體格檢查、血清病毒學(xué)、生化學(xué)、免疫學(xué)檢查及組織病理學(xué)資料,盡可能做出病因?qū)W診斷,根據(jù)診斷給予相應(yīng)的病因治療。

    治療原發(fā)病為基礎(chǔ)的綜合治療

     針對(duì)致病因子,治療原發(fā)病是肝纖維化治療的基礎(chǔ)。以乙型肝炎肝硬化為例,臨床研究顯示,患者接受干擾素α(IFNα)或核苷類藥物(拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋等)的抗病毒治療,不僅肝臟炎癥壞死有所減輕,而且肝組織病理學(xué)檢查可見肝纖維化或肝硬化病變緩解,疾病進(jìn)展得到延緩。

     目前,多數(shù)專家認(rèn)為,有效的抗病毒治療可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化,逆轉(zhuǎn)或減輕早期肝硬化。有待進(jìn)一步研究的問題是,如何提高抗病毒療效和安全性、克服耐藥,以取得持久病毒學(xué)應(yīng)答或維持應(yīng)答,從而提高抗纖維化療效。

     在中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中,很多種藥物用來治療肝纖維化和肝硬化,一些藥物經(jīng)對(duì)照研究,證實(shí)了其有效性并已應(yīng)用于臨床治療,但更多的藥物需要科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯窟M(jìn)一步證實(shí)。

     一般對(duì)癥支持治療及預(yù)防、治療各種并發(fā)癥仍是肝硬化治療的重要方面,且應(yīng)進(jìn)行至少每6個(gè)月一次的肝臟B超檢查及血清甲胎蛋白測(cè)定。

肝硬化并發(fā)腹水和肝腎綜合征的治療

     Alexander L.Gerbes,現(xiàn)為德國(guó)慕尼黑大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授,歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)會(huì)員,美國(guó)肝臟研究會(huì)(AASLD)會(huì)員。

    發(fā)病機(jī)制與治療要點(diǎn)

     肝硬化患者的血液動(dòng)力學(xué)變化,即門靜脈高壓和外周血管擴(kuò)張,引起有效血容量減少,機(jī)體為了維持血壓和血管內(nèi)容積而激活腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)、抗利尿激素系統(tǒng)和交感神經(jīng),最終導(dǎo)致出現(xiàn)腹水及肝腎綜合征(HRS)。

     因此,在臨床治療中,應(yīng)首先保證患者的有效血容量,特別是對(duì)于正在接受袢利尿劑治療的患者。對(duì)肝硬化合并門靜脈高壓和肝腎綜合征的患者,應(yīng)避免使用任何大量、快速降低血漿容量的方法。

    腹水的治療

     長(zhǎng)期以來,傳統(tǒng)的呋塞米(速尿)、螺內(nèi)酯等利尿劑被用來治療腹水。一個(gè)新的腹水治療方法也已處于2期和3期臨床試驗(yàn)階段,即關(guān)于抗利尿激素V2受體拮抗劑的研究,這種利尿劑能夠更加有效地促進(jìn)游離水排泄,是一種有望減少腹水并降低穿刺頻率的治療方法。

     在腹腔穿刺放腹水之后,給予血漿擴(kuò)容藥物(輸注白蛋白)的方法,已被證實(shí)是安全的。

     經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(TIPS)可緩解門靜脈高壓,增加循環(huán)血容量。大量腹水患者接受TIPS治療,可增加腎臟鈉外排,其效果優(yōu)于重復(fù)腹腔穿刺放腹水。但應(yīng)重視TIPS的禁忌證:① 肝功能嚴(yán)重受損(膽紅素>3~5 mg/dl,Child-Pugh評(píng)分>12),② 肝性腦病≥Ⅱ級(jí),③ 年齡>65歲,④ 合并肝臟腫瘤。

    肝腎綜合征的治療

     定義及分型 HRS是一種功能性腎功能衰竭的疾病,主要發(fā)生于肝硬化、腹水和肝功能衰竭的患者,以腎功能受損、心血管功能明顯受影響和內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)的過度激活為特征。

     診斷 診斷HRS時(shí)應(yīng)在排除其他類型腎功能衰竭的前提下進(jìn)行,應(yīng)用白蛋白[1 g/(kg·d)]擴(kuò)容后利尿,血肌酐無改善,根據(jù)臨床表現(xiàn)分為1型和2型HRS。1型HRS患者表現(xiàn)為腎功能急劇惡化,即血肌酐>2.5 mg/dl或2周內(nèi)腎小球?yàn)V過率增加≥100%,嚴(yán)重者腎衰竭進(jìn)展迅速,生存率低。2型HRS患者表現(xiàn)為血肌酐>1.5 mg/dl,以腎衰竭進(jìn)展緩慢為特征,且常伴有頑固性腹水。

     治療 肝硬化患者常在并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)等突發(fā)病情加重之后,肝腎功能迅速惡化。有關(guān)臨床研究提示,給予并發(fā)SBP患者輸注白蛋白,可以阻止1型HRS的發(fā)生。

     對(duì)于1型HRS患者,通過給予血管收縮藥物(特利加壓素、鹽酸米多君或去甲腎上腺素)和白蛋白,或者施予TIPS,以期改善。肝移植是唯一提供長(zhǎng)期生存的治療方法。

現(xiàn)場(chǎng)討論

     問:請(qǐng)問TIPS并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)如何,尤其是肝硬化患者在接受這項(xiàng)治療時(shí)?

     Alexander教授:TIPS可使患者的中心有效血容量增加,從而降低神經(jīng)體液系統(tǒng)的興奮性,從理論上來講,它可以改善患者的肝腎功能、心功能。但是,任何操作都有出現(xiàn)并發(fā)癥的可能,TIPS也有加重病情的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于肝功能差甚至發(fā)生了肝功能衰竭的患者,以及合并有心臟疾病的患者,TIPS加重病情的風(fēng)險(xiǎn)較高。

     問:請(qǐng)您推薦一些抗肝纖維化的藥物。

     賈教授:應(yīng)用藥物治療肝纖維化,確實(shí)是防止發(fā)生肝硬化的較好方法。正如我國(guó)的一些肝病指南或共識(shí)中所談到的,我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的一些活血化淤藥物,如鱉甲軟肝片等,這些藥物作用大同小異,可以按照指南或共識(shí)的意見在臨床工作中應(yīng)用。我還是要強(qiáng)調(diào),一定要在控制了原發(fā)病的基礎(chǔ)上進(jìn)行其他治療。

     Massimo教授:我們要感謝中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)為抗肝纖維化治療提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。但是,我認(rèn)為應(yīng)該通過嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)室研究和臨床試驗(yàn),對(duì)中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。中藥常常是一種混合物,我們有必要通過研究分析每一種成分的作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo),并確定有效成分、成分間的相互作用等。這一過程將是復(fù)雜和漫長(zhǎng)的。

     問:請(qǐng)您簡(jiǎn)要談?wù)凾IPS的適應(yīng)證。您談到在肝移植之前可以應(yīng)用TIPS治療緩解病情,那么TIPS治療是否會(huì)影響肝移植呢?

     Alexander教授:在德國(guó),能夠接受肝移植的患者都是終末期肝病患者,且等待肝移植的時(shí)間很長(zhǎng)。我提到應(yīng)用TIPS可以改善終末期肝病的腹水、肝腎綜合征等并發(fā)癥的癥狀,當(dāng)然應(yīng)用特利加壓素和輸注白蛋白也是治療方法之一。簡(jiǎn)單來講,TIPS適用于那些常常需要腹腔穿刺放腹水的患者,即穿刺頻率高于每2周一次的患者。

     TIPS對(duì)肝移植的影響,主要取決于TIPS的遠(yuǎn)端置入點(diǎn),如果置入點(diǎn)位于門靜脈過深,將會(huì)影響肝移植,所以對(duì)于預(yù)計(jì)行肝移植的患者,TIPS的遠(yuǎn)端置入點(diǎn)不應(yīng)太深。

     問:請(qǐng)問有無對(duì)肝腎綜合征療效好的中藥?

     賈教授:有些中藥對(duì)緩解肝腎綜合征癥狀還是有效的,但目前缺乏大型臨床試驗(yàn)證明這些藥物的有效性,有必要進(jìn)行這方面的研究。

     問:抗利尿激素受體V2拮抗劑的效果和安全性如何?

     Alexander教授:這種新藥的研究尚未完成,目前來看,其利尿效果好,且與劑量相關(guān)。其安全性也與藥物劑量密切相關(guān),在一定劑量范圍內(nèi),藥物安全性良好。