《肝纖維化中西醫結合診療指南》(推薦)

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/7/21 14:47:00

肝纖維化中西醫結合診療指南

(中國中西醫結合會肝病專業委員會2006年8月24日通過)

肝纖維化在國際疾病分類（ICD-10）中可作為一種病名（D74.001），但主要是一種組織病理學概念。肝纖維化指肝組織內細胞外基質（ECM）成分過度增生與異常沉積，導致肝臟結構或（和）功能異常的病理變化，結構上表現出為肝竇毛細血管化與肝小葉內以及匯管區纖維化；功能上可以表現為肝功能減退、門靜脈高壓等。其形成機制主要由于肝炎病毒、乙醇、藥物和毒物、血吸蟲、代謝和遺傳、膽汁淤積、自身免疫性肝病等多種損傷因素長期慢性刺激肝臟，使肝竇內肝星狀細胞的活化，膠原等ECM成分代謝失衡，生成大于降解，促使肝臟ECM沉積與組織結構重構。肝纖維化見于大多數不同病因的慢性肝臟疾病中，進一步發展，可形成肝硬化，嚴重影響患者健康與生命。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎發展為肝硬化的估計年發生率為2.1%；另一項對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進行平均9年（1~18.4年）的隨訪研究表明，進展為肝硬化的發生率為23%。因此抗肝纖維是慢性肝病的重要治療措施。

20世紀60~80年代，肝纖維化的形態學特征及其在慢性肝病中的重要作用得到較明確的闡述，但多被認為是一種被動的不可逆的過程。近20年來，肝纖維化的研究取得了長足進展，主要體現在：（1）概念上，明確肝纖維化是機體對慢性損傷的修復反應，是一種主動性的基質增生病理過程。（2）病理形成機制上，明確肝纖維化形成的細胞學基礎是肝星狀細胞質活化，基本了解調控肝星狀細胞激活的分子機制，如自由基、ECM環境與細胞因子、尤其轉化生長因子-ß1等刺激細胞活化的信號轉導機制。（3）診斷方面，對于肝纖維化尤其是丙型肝炎肝纖維化的自然進展、發生的危險因子、遺傳與環境因素等基本了解。肝纖維化的組織病理學診斷基本建立，血清學綜合診斷取得顯著進展。（4）治療上，證實肝纖維化與一定程度的肝硬化都是可逆的，部分藥物可促進肝纖維化逆轉，尤其是中醫藥具有較好的綜合療效。

傳統中醫學并無肝纖維化概念。中西醫結合抗肝肝纖維化研究經歷了3個階段；（1）臨床探索時間（20世紀50-70年代）。對肝纖維化的認識往往與其病變結果-肝硬化相聯系，并參照“癥積”、“脅痛”等中醫病證，辯證論治。（2）實驗研究時期（20世紀70年代末—90年代初），即中藥抗肝纖維化作用的實驗驗證，代表性研究包括強肝軟堅湯、丹參、桃仁及其提取物、葫蘆素B、齊墩果酸、甘草甜素、漢防已甲素等。（新藥臨床試驗與作用機制研究時期（20世紀90年代以后），即在中藥新藥研究與循證醫學原理的指導下，采用多中心、隨機對照、肝活組織病理學等方法評價中藥抗肝纖維化臨床療效，并采用現代生命科學方法研究有效中藥的作用機制與配伍原理。2001年9月，在上海召開全國首次中西醫防治肝纖維化專題會議。交流總結了我國中西醫結合肝纖維化的研究成果，具有標志性意義。

為了充分認識肝纖維化防治的重要性。對中西醫結合診斷與治療肝纖維化的研究成果進行總結，為從事肝臟疾病防治的中醫、中西醫結合臨床醫師提供指導性意見，本學會組織國內專家，自2003年開始，經多次討論修改，編寫成該指南，以供參考。（表1）以括號內斜體羅馬數字表示。

表1 推薦意見的證據質量分級

證據等級	定義
I	隨機對照臨床試驗
II-1	有對照但非隨機的臨床試驗
II-2	隊列研究或病例對照研究
II-3	多時間點病例系列分析，結果明顯的非對照試驗
III	專家的觀點及描述性流行病學研究

一、診斷

（一）臨床表現

肝纖維化患者的臨床表現無特異性，差異較大。常見的臨床表現有：疲倦乏力、食欲不振、大便異常、肝區不適或脹或痛、面色晦暗、舌質暗紅、舌下靜脈曲張、脈弦細等。部分患者可無明顯癥狀與體征，或可表現為伴同于原發病的其他臨床表現。

（二）病理學、實驗室和影像學檢查

1、組織病理學檢查：肝組織病理學檢查是明確診斷、衡量炎癥與纖維化程度，以及判定藥物療效的重要依據。肝活組織檢查的基本要求包括：力求用粗針穿刺（最好用16G），標本長度1cm以上，至少在鏡下包括6個以上匯管區。肝活組織檢查標本應做連續切片，常規做蘇木精-伊紅、Masson三色染色和（或）網狀纖維染色。根據纖維增生程度與部位，將肝纖維化程度分別分為1-4期（Stage,S,見表2）。也可參照Knodell、Ishak、Scherer、Chevallier等評分系統了解肝臟纖維化程度。

表2 肝臟炎癥活動度分級和纖維化程度分期標準

炎癥活動度			纖維化程度
級(G)	匯管區及周圍	小葉內	期(S)	纖維化程度
0	無炎癥	無炎癥	0	無
1	匯管區炎癥	變性及少數點狀壞死	1	匯管區纖維化擴大,局限竇周及小葉內纖維化
2	輕度PN或嗜酸小體	變性,點,灶狀壞死	2	匯管區周圍纖維化,纖維間隔形成,小葉結構保留
3	中度PN	融合壞死或見BN	3	纖維間隔伴小葉結構紊亂,無肝硬化
4	重度PN	BN廣泛,累及多個小時(多小時壞死)	4	早期肝硬化

2、影像學檢查：B型超聲波、電子計算機斷層掃描（CT）和（或）核磁共振成像(MRI)的合理選用及相互對照驗證，有助于動態觀察纖維化程度。量化或半定量化標準觀察肝臟彈性，肝臟體積、肝臟表面的形態、肝包膜厚度、肝實質、肝內的診斷和評估病變的活動度或提供有價值的參考資料。現在資料表明，門靜脈主干內徑寬度、門靜脈每分鐘血流量、脾臟厚度、脾靜脈寬度及肝右葉最大斜徑等參數的改變與肝纖維化程度有較好的相關性。CT和（或）MRI檢查，其肝左葉和脾臟的大小以及肝表面形態，門靜脈側支血管等影像學改變，有助肝纖維化程度和進展的觀察。（II-3）

3、血清纖維化標志物檢查：有助于反映肝臟炎癥和纖維化，主要有：（1）ECM代謝成分，包括透明質酸（HA）、III型前膠原肽或其代謝片段（包括PIIIP或PCIII）、IV型膠原或其代謝片段（包括IVC、IV7S、IV NC1）及層黏蛋白（LN）；（2）ECM代謝相關酶及其抑制物，如基質金屬蛋白酶組織抑制因子1等；（3）纖維化形成的細胞因子，如轉化生長因子β1等。上述指標的綜合應用對判定有無肝纖維化及區分肝纖維化與肝硬化有指導意義，但血清纖維化標志物仍然缺乏特異性與敏感性，對纖維化具體分期無直接指導意義，宜聯合檢測與動態觀察。

4、其他預測指標與相關危險因素：包括血清天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平與AST/丙氨酸基轉移酶（ALT）比值，γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）和堿性磷酸酶（ALP）水平，總紅膽素（TBil）含量，AST/血小板比值（AST to platelet ratio index APRI），a2-巨球蛋白與γ-球蛋白含量等。其中以AST/ALT比值、GGT、APRI等數值升高意義尤為重要。相關危險因素有患者病程較長與年齡較大，長期大量飲酒、體重指數（BMI）增加、胰島素抵抗與肝脂肪變性、人類免疫缺陷病毒（BMI）增加、胰島素抵抗與肝脂肪變性、人類免疫缺陷病毒感染與使用免疫抑制劑、反復血吸蟲感染等。

近年來，以肝組織學纖維化分期為基礎，綜合臨床相關資料建立非創診斷模型已有較多的探索和報道，我國針對慢性乙型肝炎肝纖維化的無創傷性診斷模型研究也取得了重要進展，可參照進行驗證性應用以積累更多的臨床證據。

（三）診斷要點

1、慢性肝病病史：有慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎，血吸蟲感染、酒精性肝病、非酒精性肝病、藥物性或中毒性肝病、膽汁淤積與自身免疫性肝病等病史。病原學診斷參考中華醫學會肝病學分會與感染病學分會制定的相關標準。

2、臨床表現：臨床癥狀無特異性，可無癥狀。除原發疾病臨床發現外可有疲倦乏力、肝區不適或脹或痛、食欲不振、大便異常、舌質暗紅或暗淡、脈弦細等。

3、實驗室檢查：血清肝纖維化標志物（HA，P III P或PC III，IVC、IV75或IVNCI，LN），以及AST/ALT比值、GGT、APRI等異常升高。

4、影像學檢查：B超檢查發現肝包膜粗糙，回聲增密、增粗、增強且分布不均勻，血管走向不清等，或見門脈內徑增寬、脾臟增厚等。

5、肝組織病理學檢查：肝組織蘇木精-伊紅、Masson三色染色和（或）網狀纖維染色，可見纖維脂肪變性、HIV感染與使用免疫抑制等。

6、危險因素：長期大量飲酒，患者病程較長與年齡較大，體重指數（BMI）增加、胰島素抵抗、肝細胞脂肪變性、HIV感染與使用免疫抑制劑等。

二、治療目標與策略

抗肝纖維化治療的近期目標在于抑制肝纖維化進一步發展；遠期目標在于逆轉肝纖維化，改善患者的肝臟功能與結構，延緩肝硬化及其失代償期的發生，改善生活質量，延長患者生存期。

肝纖維化是一主動進展與動態變化的復雜病理過程，涉及多個環節與因素，治療策略上應顧及肝纖維化發生和發展的各個方面，包括治療原發病或去除致病因素、抗肝臟炎癥、抑制膠原纖維形成與促進膠原降解等，這實際上是一種廣義的抗肝纖維化綜合療法。其中，病因治療是抗肝纖維化的首要對策，如有效抑制肝炎病毒復制、殺滅血吸蟲、戒酒等可減輕肝臟持續損傷，從而促進纖維化肝組織的修復。慢性炎癥反應是纖維化形成的前提，抗肝臟炎癥是抗肝纖維化的重要措施，病因與抗炎癥治療的具體方案與藥物見“慢性乙型肝炎防治指南”，“丙型肝炎防治指南”，“酒精性肝病診療指南”�！胺蔷凭灾拘愿尾≡\療指南”，“日本血吸蟲病診斷標準和處理標準”等相關指南和標準。但是病因與抗炎治療不等于、也不能代替針對ECM代謝與肝星狀細胞活化的狹義抗肝纖維化治療，抑制肝臟ECM生成與沉積，促進其降解是抗肝纖維化治療的重要對策。

（一）適應證與療程

各種病因引起、符合肝纖維化診斷的慢性肝病患者，且應早期治療。療程6個月以上，可間斷或持續用藥，根據具體病情個體化設定療程，須定期檢測，長期隨訪。

（二）藥物治療

1、中成藥：（1）扶正化瘀膠囊（片）：由丹參、蟲草菌粉、絞股藍、桃仁、松花粉、五味子（制）組成。功能：活血祛瘀，益精養肝。適應癥：乙型肝炎肝纖維化屬“瘀血阻絡，肝腎不足”證者，癥見脅下痞塊，脅肋疼痛，面色晦暗，或見赤縷紅斑，腰膝酸軟，疲倦乏力，頭暈目澀，舌質暗紅或有瘀斑，苔薄或微黃，脈弦細。用法：口服，每次1.5g，一日3次，宜飯后服，早期濕熱盛者慎用。（2）復方鱉甲軟肝片：由鱉甲、冬蟲夏草、黃芪、黨參等11種中藥組成。功能；軟堅散結，化瘀解毒，益氣養血。適應證：慢性肝炎肝纖維化及早期肝硬化屬瘀血阻絡，氣陰虧虛，熱毒未盡證候者均可使用。用法：口服，1次4片（兒童減半），1日3次（II-I）。（3）大黃蟅蟲丸：出自《金匱要略》。功能活血破瘀，通經消痞。原為治療五勞虛極，瘀血內結而設。用于瘀血內停，腹部腫塊，肌膚甲錯，目眶黯黑，潮熱羸瘦，經閉不行。孕婦禁用，過敏者停服。對實驗性肝纖維化有效，臨床觀察發現有一定的改善血清纖維化指標作用（III）。（4）鱉甲煎丸：出自《金匱要略》。功能消癥化積，原用于治療瘧母，癥見瘧疾日久不愈，脅下痞硬腫塊，近代也用于肝脾腫大屬血瘀氣滯者。對于慢性乙肝肝炎肝纖維化、早期肝硬化、肝硬化門靜脈高壓等均有治療效果。（5）小柴胡湯：出自《傷寒論》。功能解表散熱，疏肝和胃；用于寒熱往來，胸脅苦滿，心煩喜嘔，口苦咽干。原方主治少陽病，近代常用于治療感冒、慢性肝炎與慢性膽囊炎，為國家基本藥物（2005中國藥典一部357頁）。近年來研究發現，該方有調節免疫、保護肝細胞、抗實驗性肝纖維化等作用，日本將小柴胡湯常規用于慢性肝炎的治療。但目前尚缺乏臨床對照的肝組織學療效證據。

另有強肝膠囊丸。由茵陳、板藍根、當歸、白芍、丹參、郁金、黃芪、黨參、澤瀉、黃精、地黃、山藥、山楂、六神曲、秦艽、甘草組成。功能：清熱利濕，補脾養血，益氣解郁。適應證：用治慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝炎等證屬氣血不足，濕熱蘊結者。婦女經期暫停服用，胃十二指腸潰瘍或高酸性慢性胃炎患者減量服用。用法：口服，1次5粒（膠囊），1日3次。

2、經驗方：“復方861合劑”（由丹參、黃芪、陳皮、香附、雞血藤等10味中藥組成）。臨床肝組織學觀察證實有逆轉慢性乙型肝炎肝纖維化與早期肝硬化作用（I）�！皾h丹必妥沖劑” （由漢防已、丹參、赤芍、敗醬草、馬蹄金、馬鞭草等組成），臨床肝組織學觀察有抗肝纖維化作用（Ⅱ-1）。

3、其他：重組人干攏素γ:1MU/支，肌肉注射，9個月為1個療程。前3個月1日1次，1次1支；后6個月隔日1次，1次1支（I）。可用于肝纖維化的輔助治療。 苦參素膠囊。適應證：慢性乙型肝炎病毒的治療，乙型病毒性肝炎患者肝纖維化的輔助用藥。用法：口服，1次300mg，1日3次（I）。

（三）中醫辨證治療

肝纖維化的基本證候病機為正虛血瘀。但在肝纖維化病變的不同階段、不同患者，可表現為不同的證候類型，常見有肝膽濕熱，肝郁脾虛、肝腎陰虛等主要證型。在辨證治療時，應病證結合，基本治法與辨證論治結合靈活運用。

1、基本病機與基本治法：基本病機為正虛血瘀，正虛主要表現為氣陰兩虛，血瘀則主要表現為瘀血阻絡。其基本證型為氣陰虛損、瘀血阻絡。典型表現有疲倦乏力，食欲不振，大便異常，肝區不適或脹或痛，面色晦暗，舌質暗紅，舌下靜脈曲張，脈弦細等�；局畏橐鏆怵B陰，活血化瘀。益氣藥可選用黃芪9-30g，白術6-12g，炙甘草3-6g等，養陰藥可選用生地9-30g，沙參6-12g，麥冬6-12g，白芍6-15g等；活血化瘀藥可選用丹參9-15g，桃仁4.5-9g，當歸6-12g，赤芍6-15g，川芎3-9g等。

2、主要證型與治法方藥：在上述基本證型和基本治法基礎上，可結合下述內容辯證用藥。（1）肝膽濕熱證：癥狀：口干苦或口臭，脅脹或痛、納呆、胃脘脹悶、倦怠乏力、皮膚鞏膜黃染、大便黏滯穢臭或干結、舌質紅、苔黃膩、脈弦數或弦滑數。治法：清熱化濕。代表方藥；茵陳蒿湯加味。茵陳9-30g、梔子6-9g、大黃3-9g、黃芩3-9g、澤瀉6-9g、車前子(包)9-15g等。（2）肝郁脾虛證：癥狀：脅肋脹滿疼痛，胸悶善太息，精神抑郁或性情急躁，納食減少，脘腹痞悶，神疲乏力，面色萎黃，大便不實或溏瀉。舌質淡有齒痕。苔白，脈沉弦。治法：疏肝健脾。方藥：逍遙散加減。柴胡3-9g、芍藥6-15、當歸6-12g、薄荷3-6g、甘草1.5-9g、川芎3-9g、白術6-12g、茯苓9-15g等。（3）肝腎陰虛證：癥狀：脅肋隱痛，遇勞加重，腰膝酸軟，口燥咽干，心中煩熱，頭暈目眩，失眠多夢，兩目干澀。舌質紅，苔薄白少津。脈弦細數。治法：滋養肝腎。方藥：一貫煎加減。北沙參6-12g、麥冬6-12g、當歸6-12g、生地黃9-15g、枸杞子6-12g、山藥15-30g、山茱萸6-12g、丹皮6-12g、澤瀉6-9g、茯苓9-15g等。

（四）調攝與護理

禁止飲酒、宜進清淡而富有營養的飲食。規律作息，勞逸結合，根據體力適當安排工作與生活，勿過勞。注意心理疏導以及原發病與并發癥的調攝與護理。

（五）療效評估

肝組織病理學檢查是肝纖維化治療的療效判定的最重要依據，應積極提倡開展肝活組織的病理學檢查以判定療效。鑒于目前實際，可結合參考肝纖維化血清學標志物、血清肝功能酶學指標、證候等變化進行綜合評價。

顯效：經肝組織病理學檢查肝纖維化分期下降>2期，肝纖維化血清學標志物（IV C、HA、P III P及LN含量）兩項以上測定值較治療前下降>50%或恢復正常；血清肝功能指標基本恢復正常，證候明顯改善。有效：肝纖維化血清學標志物（IV C、HA LN及PIIIP含量）有任何兩項測定值較治療前下降>25%；血清肝功能指標改善和（或）肝組織病理學檢查肝纖維化分期較治療前下降1期，證候改善。無效：未達到有效標準者。

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