抗肝纖維化藥物研究進展

來源：新醫(yī)學作者：段麗芳李武何貴清瀏覽：發(fā)布時間：2009/7/7 10:20:00

[摘要] 肝纖維化是多種慢性肝病的重要病理階段，也是發(fā)展為肝硬化的物質(zhì)基礎。近年來，肝纖維化發(fā)生機制的研究表明，肝纖維化早期是可以逆轉(zhuǎn)的。阻斷肝纖維化的形成和發(fā)展對于防治肝硬化具有重要意義。該文對西藥、中藥及中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化的研究進展進行了綜述。

1 引言

肝纖維化是各種病因所致的慢性肝病的共同病理過程，是肝硬化發(fā)展的主要環(huán)節(jié)。據(jù)統(tǒng)計，全世界每年有l(wèi)40萬慢性肝病患者因肝纖維化和肝硬化導致死亡，而我國又是一個肝病高發(fā)國家，每年僅肝硬化的治療費用就給國家和個人造成了沉重的負擔。因此，積極防治肝纖維化、肝硬化的發(fā)生、發(fā)展，顯得尤為重要和緊迫。近年的研究表明，肝纖維化是一種可以逆轉(zhuǎn)的病理改變，合理治療可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進程，從而達到緩減甚至治愈肝纖維化的目的。本文就近年來有關西藥、中藥及中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化的進展綜述如下。

2 西藥抗纖維化治療

抗肝纖維化西藥治療包括兩個方面：一是針對原發(fā)病的病因治療，如抗病毒治療、抗血吸蟲治療、戒酒、祛鐵和祛銅等；二是針對肝纖維化本身的治療，如抑制肝星狀細胞(hepatic stellate cells，HSC)活化和增殖、抑制膠原合成、促進膠原的降解、對影響纖維化的細胞因子進行調(diào)控以及基因治療等進行綜合治療。

2.1 原發(fā)病的治療

致病因素的長期存在是造成肝臟慢性損傷并導致肝纖維化不斷進展的主要因素，因此針對原發(fā)病的病因治療，如抗病毒治療、抗血吸蟲、戒酒等，是抗肝纖維化治療的重點。

2.2 針對肝纖維化發(fā)生機制各環(huán)節(jié)的治療

2.2.1 抑制肝臟炎癥，保護肝細胞肝細胞的損傷、壞死是肝纖維化的起因。因此，抑制肝臟炎癥、保護肝細胞也是抗纖維化治療的關鍵和基礎。

2.2.1.1 抗氧化劑： α-胡蘿卜素、維生素E、磷脂酰膽堿、s-腺苷蛋氨酸等可以通過清除活性氧和自由基來減輕肝纖維化程度。

2.2.1.2 傳統(tǒng)護肝藥物及脂氧合酶抑制劑：前列地爾、地諾前列酮等有減輕肝纖維化的作用。

2.2.2 抑制肝星狀細胞的活化和膠原合成 HSC的活化是肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，因此抑制該細胞的活化也是抗肝纖維化治療的關鍵。

2.2.2.1 干擾素：通過抑制HSC的激活，抑制I、Ⅲ型膠原mRNA的表達，減少細胞外基質(zhì)(extra_

cellu1ar matrix，ECM)的合成，發(fā)揮抗纖維化作用。但該藥昂貴，不良反應多，限制了其在臨床上的廣泛應用。

2.2.2.2 秋水仙堿：臨床曾證實秋水仙堿可通過抑制微管的聚合發(fā)揮抗纖維化作用，但近2年的循證醫(yī)學證據(jù)證明其對抗肝纖維化無效，故作為抗纖維化藥物應用于臨床還需作深入研究。

2.2.2.3 雌激素：可抑制活化HSC的增殖、轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗纖維化作用。Yasuda等發(fā)現(xiàn)，二甲基亞硝胺(dimethylnitmsamine，DMN)易誘導雄性大鼠產(chǎn)生肝纖維化，而雌性大鼠則反應不明顯；但切除卵巢的雌性大鼠可被DMN誘導致肝纖維化；采用雌激素替代治療后，切除卵巢的大鼠又能抵抗致纖維化刺激。

2.2.2.4 交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑：該抑制劑可抑制肝臟纖維化的形成，促進損傷肝臟卵圓細胞的生長，是改善肝損傷及防治肝纖維化的新藥物。

2.2.2.5 血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：HSC表達血管緊張素Ⅱ受體，應用AcEI或ARB可抑制HSC的活化增殖，從而抑制肝纖維化。如氯沙坦通過拮抗血管緊張素Ⅱ受體和轉(zhuǎn)化生長因子-β₁(transforming growth factor，TCF—β₁)來抑制HSC的活化，改善纖維化。

2.2.2.6 脯氨酰-4-羥化酶抑制劑：脯氨酰-4-羥化酶是膠原合成中的關鍵酶，脯氨酰-4-羥化酶抑制劑(inhibitorsit0rs of prolyl4-hydroxylase)可競爭性抑制該酶的活性，從而促進膠原降解，抑制膠原合成。

2.2.2.7 肝素：抑制體外HSC的生長，發(fā)揮抗纖維化作用。目前關于低分子肝素抗纖維化的作用機制較為肯定的觀點有：①通過對貯脂細胞的作用發(fā)揮抗纖維化作用；②通過抑制肝竇內(nèi)皮細胞表達TGF-β₁mRNA，從而減少肝竇內(nèi)皮細胞釋放TCF—β₁，進一步抑制HSC的活化。此外，肝素還可通過保護血管內(nèi)皮細胞，改善肝臟微循環(huán)，防止血栓反復形成，最終發(fā)揮抗纖維化的作用。

2.2.3 促進肝星狀細胞的凋亡不僅可抑制HSC的活化，而且能減少其數(shù)量。HSC凋亡已成為肝纖維化逆轉(zhuǎn)的中心環(huán)節(jié)。因此，針對HSC凋亡的有關途徑如Fas及其配體FasL途徑、神經(jīng)生長因子及其神經(jīng)生長因子低親和力受體途徑、TNF相關促凋亡配基途徑等，選擇藥物誘導HSC凋亡，也是治療肝纖維化的一個重要方法。然而有研究指出，HSC凋亡可能會刺激HSC本身活化。因此在肝纖維化的形成中，凋亡可能也是不利的因素。

此外，過氧化物酶增殖物激活受體γ配體(如噻唑烷二酮類藥物)等可抑制HSC活化過程中的主要信號傳導通路達到抗肝纖維化目的；內(nèi)皮素-1拮抗劑可減少膠原合成I型前膠原mRNA和金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloprotinase，TIMP-1)的表達，維拉帕米可降低HSC的增殖率從而發(fā)揮抗纖維化作用；另外缺鋅與肝纖維化也有關；還有報道補充視黃醇可抑制HSC的增殖和膠原合成，但在動物模型中給予視黃醇反而使肝纖維化惡化。

2.2.4 抑制細胞外基質(zhì)合成，促進細胞外基質(zhì)降解目前抑制ECM的生成已成為絕大多數(shù)抗肝纖維化研究的基本靶點，多通過直接阻斷ECM的合成和釋放，或間接抑制TcF—β₁的活性來實現(xiàn)。如卟啉羥化酶阻斷劑HOE07能較特異性地抑制HSC生成膠原；不飽和卵磷脂促進膠原的降解；松弛素可以促進膠原酶的表達而增加ECM的降解。

2.2.5 肝纖維化的細胞因子和基因治療在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的過程中，激活的HSC釋放多種細胞因子，參與ECM的合成和降解的調(diào)控過程。其中，TGF—β₁和血小板衍生生長因子(plate1et-derived growfh factor，PDGF)是重要的促纖維化因子，抑制它們的表達水平和活性，可起到抗纖維化的作用。

2.2.5.1 轉(zhuǎn)化生長因子—β₁：TGF—β₁是重要的肝纖維化促進因子，采用可溶性TGF—β受體、單抗或蛋白酶抑制劑等方法阻斷它的活性，在動物模型或細胞培養(yǎng)中證實對肝纖維化有效；有學者認為肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)可抑制TGF—β₁的活性而抑制HSC的激活，但因TGF—β₁有抑制腫瘤的作用，長期應用其抑制劑治療肝纖維化的安全性還有待商榷。

2.2.5.2 血小板衍生生長因子抑制劑：PDGF可持久對HSC起活化及促增殖作用。國外臨床研究報道，己酮可可堿可使人HSC的I型膠原和TIMP-1mRNA表達明顯下降，還可特異性地抑制PDGF介

導的HSC的增殖和膠原合成。特異性PDGF受體阻斷劑(AG1295)可特異性地抑制PDGF-BB受體的酪氨酸磷酸化及其下行信號通路，從而抑制HSC增殖，可能是一種新的抗纖維化方法。

2.2.5.3 基因治療：基因治療主要集中在調(diào)控肝纖維化相關細胞因子的表達，研究較多的有TGF—β、HGF、干擾素-γ。抗肝纖維化的基因治療能阻斷肝纖維化的發(fā)展、刺激肝細胞的增殖或恢復肝組織結(jié)構的完整性，前景令人鼓舞，但基因?qū)说陌邢蛐浴⒈磉_效率、可調(diào)控性及安全性尚未完全解決。因此，基因治療應用于臨床還需較長的過程。

3 中藥抗纖維化治療

3.1 單味中藥及有效提取物

3.1.1 水飛薊素具有明顯的保護和穩(wěn)定肝細胞膜、抑制脂質(zhì)過氧化和纖維化的作用。實驗研究表明，它能使膽管結(jié)扎纖維化大鼠的I型膠原合成明顯減少，同時使TIMP—1活性下降，具有抗肝纖維化的作用。

3.1.2 熊去氧膽酸可與肝細胞膜結(jié)合，具有保護細胞、減輕炎癥和纖維化的作用。熊去氧膽酸可明顯延緩I一Ⅱ級肝纖維化患者的組織學進展。

3.2 復方中藥

研究較深入的有扶正化淤膠囊、復方鱉甲軟肝片、復方牛胎肝提取物等。

3.2.1 扶正化淤膠囊可有效抑制HSC的活化、增強肝臟基質(zhì)金屬蛋白酶的活性從而減少ECM的過度沉積，促進ECM降解，改善異常肝纖維化指標。體外實驗發(fā)現(xiàn)扶正化淤膠囊可促進正常肝細胞增殖、抑制原代培養(yǎng)的纖維肝細胞的增殖及其膠原生成率；能減輕四氯化碳誘導的肝纖維化模型大鼠肝組織結(jié)構的破壞，抑制I、Ⅲ型膠原和羥脯氨酸在肝內(nèi)的生成和膠原纖維在肝內(nèi)的沉積；還有研究顯示扶正化淤膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎(慢乙肝)肝纖維化可有效降低肝纖維化指標，改善患者的癥狀與體征，從而延緩及阻斷病變進展，而且治療中未發(fā)現(xiàn)患者有明顯不良反應，服用方便，值得臨床推廣應用。

3.2.2 復方鱉甲軟肝片研究表明該藥通過：①抑制HSC活化，促進活化的HSC凋亡，從而減少ECM的產(chǎn)生；②減少肝內(nèi)TIMP-1的表達，降解過度沉積的ECM；③抑制與纖維化有關的細胞因子的作用，從而影響ECM的生成。有學者通過對肝纖維化4項指標觀察發(fā)現(xiàn)，該藥可明顯降低患者血清中肝纖維化4項指標的水平，而且在服用過程中所有患者未出現(xiàn)明顯不良反應，提示安全性良好。

3.2.3 復方牛胎肝提取物該藥含有干擾素、HGF等細胞因子，能夠通過細胞因子間的拮抗效應，抑制HSC活化，減少ECM的合成和釋放，降低膠原的合成；通過干擾素—β₁、HGF等的協(xié)同作用，保護肝細胞；通過IGF—β₁、HGF等因子和肌醇的相加作用，促進肝內(nèi)脂肪代謝，減少肝內(nèi)脂肪積聚。

3.2.4 肝龍膠囊昆蟲來源藥物肝龍膠囊具有疏肝理脾、活血解毒的作用，可明顯改善化學和免疫因素肝損傷動物模型的ALT、AST活性，降低TNF、白介素-6水平，從而減輕炎癥因子所致肝損

傷，并且能抑制HBsAg和HBeAg的復制。筆者所在的中藥抗肝纖維化課題組近期的動物實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝龍膠囊具有抗實驗性肝纖維化的作用，其機制正在探討中。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療

樊冬梅等研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療方案在降低透明質(zhì)酸、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原指標，抗纖維化療效等方面都優(yōu)于單純西醫(yī)抗病毒治療方案。洪淇等用肝纖方和拉米夫定；申長順等用干擾素α-2β配合中藥強肝膠囊；梁惕湖等(2004年)用干擾素聯(lián)合苦參素治療慢乙肝肝纖維化，結(jié)果表明聯(lián)合用藥更利于阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的形成與發(fā)展，但確切的療效及機制有待深入研究。

5 小結(jié)

綜上所述，肝纖維化的形成機制非常復雜，許多體外及動物實驗證實有效的治療手段，用于臨床后并未達到預期效果。理想的抗肝纖維化藥物及手段應僅作用于肝臟，通過某種調(diào)控作用特異地抑制膠原等，而對機體無其他不良反應。隨著生物化學、免疫組織化學、分子生物學技術的發(fā)展及對肝纖維化形成機制的不斷認識，尋求更為有效的抗肝纖維化藥物將會有突破性的進展。

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