肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南

                                   (中國中西醫(yī)結(jié)合會肝病專業(yè)委員會2006年8月24日通過)

 

 

       肝纖維化在國際疾病分類（ICD-10）中可作為一種病名（D74.001），但主要是一種組織病理學(xué)概念。肝纖維化指肝組織內(nèi)細胞外基質(zhì)（ECM）成分過度增生與異常沉積，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)或（和）功能異常的病理變化，結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)出為肝竇毛細血管化與肝小葉內(nèi)以及匯管區(qū)纖維化；功能上可以表現(xiàn)為肝功能減退、門靜脈高壓等。其形成機制主要由于肝炎病毒、乙醇、藥物和毒物、血吸蟲、代謝和遺傳、膽汁淤積、自身免疫性肝病等多種損傷因素長期慢性刺激肝臟，使肝竇內(nèi)肝星狀細胞的活化，膠原等ECM成分代謝失衡，生成大于降解，促使肝臟ECM沉積與組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)。肝纖維化見于大多數(shù)不同病因的慢性肝臟疾病中，進一步發(fā)展，可形成肝硬化，嚴重影響患者健康與生命。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化的估計年發(fā)生率為2.1%；另一項對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進行平均9年（1~18.4年）的隨訪研究表明，進展為肝硬化的發(fā)生率為23%。因此抗肝纖維是慢性肝病的重要治療措施。

 

       20世紀60~80年代，肝纖維化的形態(tài)學(xué)特征及其在慢性肝病中的重要作用得到較明確的闡述，但多被認為是一種被動的不可逆的過程。近20年來，肝纖維化的研究取得了長足進展，主要體現(xiàn)在：（1）概念上，明確肝纖維化是機體對慢性損傷的修復(fù)反應(yīng)，是一種主動性的基質(zhì)增生病理過程。（2）病理形成機制上，明確肝纖維化形成的細胞學(xué)基礎(chǔ)是肝星狀細胞質(zhì)活化，基本了解調(diào)控肝星狀細胞激活的分子機制，如自由基、ECM環(huán)境與細胞因子、尤其轉(zhuǎn)化生長因子-ß1等刺激細胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制。（3）診斷方面，對于肝纖維化尤其是丙型肝炎肝纖維化的自然進展、發(fā)生的危險因子、遺傳與環(huán)境因素等基本了解。肝纖維化的組織病理學(xué)診斷基本建立，血清學(xué)綜合診斷取得顯著進展。（4）治療上，證實肝纖維化與一定程度的肝硬化都是可逆的，部分藥物可促進肝纖維化逆轉(zhuǎn)，尤其是中醫(yī)藥具有較好的綜合療效。

 

       傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)并無肝纖維化概念。中西醫(yī)結(jié)合抗肝肝纖維化研究經(jīng)歷了3個階段；（1）臨床探索時間（20世紀50-70年代）。對肝纖維化的認識往往與其病變結(jié)果-肝硬化相聯(lián)系，并參照“癥積”、“脅痛”等中醫(yī)病證，辯證論治。（2）實驗研究時期（20世紀70年代末—90年代初），即中藥抗肝纖維化作用的實驗驗證，代表性研究包括強肝軟堅湯、丹參、桃仁及其提取物、葫蘆素B、齊墩果酸、甘草甜素、漢防已甲素等。（新藥臨床試驗與作用機制研究時期（20世紀90年代以后），即在中藥新藥研究與循證醫(yī)學(xué)原理的指導(dǎo)下，采用多中心、隨機對照、肝活組織病理學(xué)等方法評價中藥抗肝纖維化臨床療效，并采用現(xiàn)代生命科學(xué)方法研究有效中藥的作用機制與配伍原理。2001年9月，在上海召開全國首次中西醫(yī)防治肝纖維化專題會議。交流總結(jié)了我國中西醫(yī)結(jié)合肝纖維化的研究成果，具有標(biāo)志性意義。

 

      為了充分認識肝纖維化防治的重要性。對中西醫(yī)結(jié)合診斷與治療肝纖維化的研究成果進行總結(jié)，為從事肝臟疾病防治的中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)師提供指導(dǎo)性意見，本學(xué)會組織國內(nèi)專家，自2003年開始，經(jīng)多次討論修改，編寫成該指南，以供參考。（表1）以括號內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示。

 

表1  推薦意見的證據(jù)質(zhì)量分級

 

 

     （一）臨床表現(xiàn)

      肝纖維化患者的臨床表現(xiàn)無特異性，差異較大。常見的臨床表現(xiàn)有：疲倦乏力、食欲不振、大便異常、肝區(qū)不適或脹或痛、面色晦暗、舌質(zhì)暗紅、舌下靜脈曲張、脈弦細等。部分患者可無明顯癥狀與體征，或可表現(xiàn)為伴同于原發(fā)病的其他臨床表現(xiàn)。

 

     （二）病理學(xué)、實驗室和影像學(xué)檢查

      1、組織病理學(xué)檢查：肝組織病理學(xué)檢查是明確診斷、衡量炎癥與纖維化程度，以及判定藥物療效的重要依據(jù)。肝活組織檢查的基本要求包括：力求用粗針穿刺（最好用16G），標(biāo)本長度1cm以上，至少在鏡下包括6個以上匯管區(qū)。肝活組織檢查標(biāo)本應(yīng)做連續(xù)切片，常規(guī)做蘇木精-伊紅、Masson三色染色和（或）網(wǎng)狀纖維染色。根據(jù)纖維增生程度與部位，將肝纖維化程度分別分為1-4期（Stage,S,見表2）。也可參照Knodell、Ishak、Scherer、Chevallier等評分系統(tǒng)了解肝臟纖維化程度。

 

表2  肝臟炎癥活動度分級和纖維化程度分期標(biāo)準(zhǔn)

 

    2、影像學(xué)檢查：B型超聲波、電子計算機斷層掃描（CT）和（或）核磁共振成像(MRI)的合理選用及相互對照驗證，有助于動態(tài)觀察纖維化程度。量化或半定量化標(biāo)準(zhǔn)觀察肝臟彈性，肝臟體積、肝臟表面的形態(tài)、肝包膜厚度、肝實質(zhì)、肝內(nèi)的診斷和評估病變的活動度或提供有價值的參考資料。現(xiàn)在資料表明，門靜脈主干內(nèi)徑寬度、門靜脈每分鐘血流量、脾臟厚度、脾靜脈寬度及肝右葉最大斜徑等參數(shù)的改變與肝纖維化程度有較好的相關(guān)性。CT和（或）MRI檢查，其肝左葉和脾臟的大小以及肝表面形態(tài)，門靜脈側(cè)支血管等影像學(xué)改變，有助肝纖維化程度和進展的觀察。（II-3）

    3、血清纖維化標(biāo)志物檢查：有助于反映肝臟炎癥和纖維化，主要有：（1）ECM代謝成分，包括透明質(zhì)酸（HA）、III型前膠原肽或其代謝片段（包括PIIIP或PCIII）、IV型膠原或其代謝片段（包括IVC、IV7S、IV NC1）及層黏蛋白（LN）；（2）ECM代謝相關(guān)酶及其抑制物，如基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1等；（3）纖維化形成的細胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β1等。上述指標(biāo)的綜合應(yīng)用對判定有無肝纖維化及區(qū)分肝纖維化與肝硬化有指導(dǎo)意義，但血清纖維化標(biāo)志物仍然缺乏特異性與敏感性，對纖維化具體分期無直接指導(dǎo)意義，宜聯(lián)合檢測與動態(tài)觀察。

 

    4、其他預(yù)測指標(biāo)與相關(guān)危險因素：包括血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平與AST/丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶（ALT）比值，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和堿性磷酸酶（ALP）水平，總紅膽素（TBil）含量，AST/血小板比值（AST to platelet ratio index APRI），a2-巨球蛋白與γ-球蛋白含量等。其中以AST/ALT比值、GGT、APRI等數(shù)值升高意義尤為重要。相關(guān)危險因素有患者病程較長與年齡較大，長期大量飲酒、體重指數(shù)（BMI）增加、胰島素抵抗與肝脂肪變性、人類免疫缺陷病毒（BMI）增加、胰島素抵抗與肝脂肪變性、人類免疫缺陷病毒感染與使用免疫抑制劑、反復(fù)血吸蟲感染等。

 

      近年來，以肝組織學(xué)纖維化分期為基礎(chǔ)，綜合臨床相關(guān)資料建立非創(chuàng)診斷模型已有較多的探索和報道，我國針對慢性乙型肝炎肝纖維化的無創(chuàng)傷性診斷模型研究也取得了重要進展，可參照進行驗證性應(yīng)用以積累更多的臨床證據(jù)。

 

      （三）診斷要點

 

      1、慢性肝病病史：有慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎，血吸蟲感染、酒精性肝病、非酒精性肝病、藥物性或中毒性肝病、膽汁淤積與自身免疫性肝病等病史。病原學(xué)診斷參考中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會與感染病學(xué)分會制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

    2、臨床表現(xiàn)：臨床癥狀無特異性，可無癥狀。除原發(fā)疾病臨床發(fā)現(xiàn)外可有疲倦乏力、肝區(qū)不適或脹或痛、食欲不振、大便異常、舌質(zhì)暗紅或暗淡、脈弦細等。

    3、實驗室檢查：血清肝纖維化標(biāo)志物（HA，P III P或PC III，IVC、IV75或IVNCI，LN），以及AST/ALT比值、GGT、APRI等異常升高。

    4、影像學(xué)檢查：B超檢查發(fā)現(xiàn)肝包膜粗糙，回聲增密、增粗、增強且分布不均勻，血管走向不清等，或見門脈內(nèi)徑增寬、脾臟增厚等。

    5、肝組織病理學(xué)檢查：肝組織蘇木精-伊紅、Masson三色染色和（或）網(wǎng)狀纖維染色，可見纖維脂肪變性、HIV感染與使用免疫抑制等。

    6、危險因素：長期大量飲酒，患者病程較長與年齡較大，體重指數(shù)（BMI）增加、胰島素抵抗、肝細胞脂肪變性、HIV感染與使用免疫抑制劑等。

 

 

       抗肝纖維化治療的近期目標(biāo)在于抑制肝纖維化進一步發(fā)展；遠期目標(biāo)在于逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善患者的肝臟功能與結(jié)構(gòu)，延緩肝硬化及其失代償期的發(fā)生，改善生活質(zhì)量，延長患者生存期。

 

       肝纖維化是一主動進展與動態(tài)變化的復(fù)雜病理過程，涉及多個環(huán)節(jié)與因素，治療策略上應(yīng)顧及肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的各個方面，包括治療原發(fā)病或去除致病因素、抗肝臟炎癥、抑制膠原纖維形成與促進膠原降解等，這實際上是一種廣義的抗肝纖維化綜合療法。其中，病因治療是抗肝纖維化的首要對策，如有效抑制肝炎病毒復(fù)制、殺滅血吸蟲、戒酒等可減輕肝臟持續(xù)損傷，從而促進纖維化肝組織的修復(fù)。慢性炎癥反應(yīng)是纖維化形成的前提，抗肝臟炎癥是抗肝纖維化的重要措施，病因與抗炎癥治療的具體方案與藥物見“慢性乙型肝炎防治指南”，“丙型肝炎防治指南”，“酒精性肝病診療指南”�！胺蔷凭�性脂肪性肝病診療指南”，“日本血吸蟲病診斷標(biāo)準(zhǔn)和處理標(biāo)準(zhǔn)”等相關(guān)指南和標(biāo)準(zhǔn)。但是病因與抗炎治療不等于、也不能代替針對ECM代謝與肝星狀細胞活化的狹義抗肝纖維化治療，抑制肝臟ECM生成與沉積，促進其降解是抗肝纖維化治療的重要對策。

 

        （一）適應(yīng)證與療程

 

      各種病因引起、符合肝纖維化診斷的慢性肝病患者，且應(yīng)早期治療。療程6個月以上，可間斷或持續(xù)用藥，根據(jù)具體病情個體化設(shè)定療程，須定期檢測，長期隨訪。

 

        （二）藥物治療

 

        1、中成藥：（1）扶正化瘀膠囊（片）：由丹參、蟲草菌粉、絞股藍、桃仁、松花粉、五味子（制）組成。功能：活血祛瘀，益精養(yǎng)肝。適應(yīng)癥：乙型肝炎肝纖維化屬“瘀血阻絡(luò)，肝腎不足”證者，癥見脅下痞塊，脅肋疼痛，面色晦暗，或見赤縷紅斑，腰膝酸軟，疲倦乏力，頭暈?zāi)繚�，舌質(zhì)暗紅或有瘀斑，苔薄或微黃，脈弦細。用法：口服，每次1.5g，一日3次，宜飯后服，早期濕熱盛者慎用。（2）復(fù)方鱉甲軟肝片：由鱉甲、冬蟲夏草、黃芪、黨參等11種中藥組成。功能；軟堅散結(jié)，化瘀解毒，益氣養(yǎng)血。適應(yīng)證：慢性肝炎肝纖維化及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò)，氣陰虧虛，熱毒未盡證候者均可使用。用法：口服，1次4片（兒童減半），1日3次（II-I）。（3）大黃蟅蟲丸：出自《金匱要略》。功能活血破瘀，通經(jīng)消痞。原為治療五勞虛極，瘀血內(nèi)結(jié)而設(shè)。用于瘀血內(nèi)停，腹部腫塊，肌膚甲錯，目眶黯黑，潮熱羸瘦，經(jīng)閉不行。孕婦禁用，過敏者停服。對實驗性肝纖維化有效，臨床觀察發(fā)現(xiàn)有一定的改善血清纖維化指標(biāo)作用（III）。（4）鱉甲煎丸：出自《金匱要略》。功能消癥化積，原用于治療瘧母，癥見瘧疾日久不愈，脅下痞硬腫塊，近代也用于肝脾腫大屬血瘀氣滯者。對于慢性乙肝肝炎肝纖維化、早期肝硬化、肝硬化門靜脈高壓等均有治療效果。（5）小柴胡湯：出自《傷寒論》。功能解表散熱，疏肝和胃；用于寒熱往來，胸脅苦滿，心煩喜嘔，口苦咽干。原方主治少陽病，近代常用于治療感冒、慢性肝炎與慢性膽囊炎，為國家基本藥物（2005中國藥典一部357頁）。近年來研究發(fā)現(xiàn)，該方有調(diào)節(jié)免疫、保護肝細胞、抗實驗性肝纖維化等作用，日本將小柴胡湯常規(guī)用于慢性肝炎的治療。但目前尚缺乏臨床對照的肝組織學(xué)療效證據(jù)。

 

       另有強肝膠囊丸。由茵陳、板藍根、當(dāng)歸、白芍、丹參、郁金、黃芪、黨參、澤瀉、黃精、地黃、山藥、山楂、六神曲、秦艽、甘草組成。功能：清熱利濕，補脾養(yǎng)血，益氣解郁。適應(yīng)證：用治慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝炎等證屬氣血不足，濕熱蘊結(jié)者。婦女經(jīng)期暫停服用，胃十二指腸潰瘍或高酸性慢性胃炎患者減量服用。用法：口服，1次5粒（膠囊），1日3次。

 

       2、經(jīng)驗方：“復(fù)方861合劑”（由丹參、黃芪、陳皮、香附、雞血藤等10味中藥組成）。臨床肝組織學(xué)觀察證實有逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎肝纖維化與早期肝硬化作用（I）�！皾h丹必妥沖劑” （由漢防已、丹參、赤芍、敗醬草、馬蹄金、馬鞭草等組成），臨床肝組織學(xué)觀察有抗肝纖維化作用（Ⅱ-1）。

 

       3、其他：重組人干攏素γ:1MU/支，肌肉注射，9個月為1個療程。前3個月1日1次，1次1支；后6個月隔日1次，1次1支（I）。可用于肝纖維化的輔助治療。

 

      苦參素膠囊。適應(yīng)證：慢性乙型肝炎病毒的治療，乙型病毒性肝炎患者肝纖維化的輔助用藥。用法：口服，1次300mg，1日3次（I）。

 

    （三）中醫(yī)辨證治療

 

        肝纖維化的基本證候病機為正虛血瘀。但在肝纖維化病變的不同階段、不同患者，可表現(xiàn)為不同的證候類型，常見有肝膽濕熱，肝郁脾虛、肝腎陰虛等主要證型。在辨證治療時，應(yīng)病證結(jié)合，基本治法與辨證論治結(jié)合靈活運用。

 

       1、基本病機與基本治法：基本病機為正虛血瘀，正虛主要表現(xiàn)為氣陰兩虛，血瘀則主要表現(xiàn)為瘀血阻絡(luò)。其基本證型為氣陰虛損、瘀血阻絡(luò)。典型表現(xiàn)有疲倦乏力，食欲不振，大便異常，肝區(qū)不適或脹或痛，面色晦暗，舌質(zhì)暗紅，舌下靜脈曲張，脈弦細等。基本治法為益氣養(yǎng)陰，活血化瘀。益氣藥可選用黃芪9-30g，白術(shù)6-12g，炙甘草3-6g等，養(yǎng)陰藥可選用生地9-30g，沙參6-12g，麥冬6-12g，白芍6-15g等；活血化瘀藥可選用丹參9-15g，桃仁4.5-9g，當(dāng)歸6-12g，赤芍6-15g，川芎3-9g等。

 

        2、主要證型與治法方藥：在上述基本證型和基本治法基礎(chǔ)上，可結(jié)合下述內(nèi)容辯證用藥。（1）肝膽濕熱證：癥狀：口干苦或口臭，脅脹或痛、納呆、胃脘脹悶、倦怠乏力、皮膚鞏膜黃染、大便黏滯穢臭或干結(jié)、舌質(zhì)紅、苔黃膩、脈弦數(shù)或弦滑數(shù)。治法：清熱化濕。代表方藥；茵陳蒿湯加味。茵陳9-30g、梔子6-9g、大黃3-9g、黃芩3-9g、澤瀉6-9g、車前子(包)9-15g等。（2）肝郁脾虛證：癥狀：脅肋脹滿疼痛，胸悶善太息，精神抑郁或性情急躁，納食減少，脘腹痞悶，神疲乏力，面色萎黃，大便不實或溏瀉。舌質(zhì)淡有齒痕。苔白，脈沉弦。治法：疏肝健脾。方藥：逍遙散加減。柴胡3-9g、芍藥6-15、當(dāng)歸6-12g、薄荷3-6g、甘草1.5-9g、川芎3-9g、白術(shù)6-12g、茯苓9-15g等。（3）肝腎陰虛證：癥狀：脅肋隱痛，遇勞加重，腰膝酸軟，口燥咽干，心中煩熱，頭暈?zāi)垦＃?a title=失眠吃什么藥 href=http://www.358cha.cn/psychonosema/somnipathy/ >失眠多夢，兩目干澀。舌質(zhì)紅，苔薄白少津。脈弦細數(shù)。治法：滋養(yǎng)肝腎。方藥：一貫煎加減。北沙參6-12g、麥冬6-12g、當(dāng)歸6-12g、生地黃9-15g、枸杞子6-12g、山藥15-30g、山茱萸6-12g、丹皮6-12g、澤瀉6-9g、茯苓9-15g等。

 

      （四）調(diào)攝與護理

 

        禁止飲酒、宜進清淡而富有營養(yǎng)的飲食。規(guī)律作息，勞逸結(jié)合，根據(jù)體力適當(dāng)安排工作與生活，勿過勞。注意心理疏導(dǎo)以及原發(fā)病與并發(fā)癥的調(diào)攝與護理。

 

      （五）療效評估

 

       肝組織病理學(xué)檢查是肝纖維化治療的療效判定的最重要依據(jù)，應(yīng)積極提倡開展肝活組織的病理學(xué)檢查以判定療效。鑒于目前實際，可結(jié)合參考肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物、血清肝功能酶學(xué)指標(biāo)、證候等變化進行綜合評價。

 

       顯效：經(jīng)肝組織病理學(xué)檢查肝纖維化分期下降>2期，肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物（IV C、HA、P III P及LN含量）兩項以上測定值較治療前下降>50%或恢復(fù)正常；血清肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常，證候明顯改善。有效：肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物（IV C、HA LN及PIIIP含量）有任何兩項測定值較治療前下降>25%；血清肝功能指標(biāo)改善和（或）肝組織病理學(xué)檢查肝纖維化分期較治療前下降1期，證候改善。無效：未達到有效標(biāo)準(zhǔn)者。