蒂清專題 >> 應用替莫唑胺治療惡性膠質瘤的臨床研究
應用替莫唑胺治療惡性膠質瘤的臨床研究
- 來源： 百濟新特藥房網 發(fā)布時間：2009-6-11 10:45:00
惡性膠質瘤是原發(fā)性腦腫瘤中發(fā)病率最高、治療最棘手的一類腫瘤，具有高復發(fā)率和高病死率的特點，一直是臨床治療的難點。目前國內外公認的針對惡性膠質瘤的治療原則是以手術切除為基礎的綜合治療，其中術后化療是惡性膠質瘤綜合治療方案的重要環(huán)節(jié)之一。環(huán)乙亞硝脲(Semustine.CCNU)屬于第1代烷化劑類抗腫瘤藥，是目前臨床上治療惡性膠質瘤的主要化療藥物。而替莫唑胺(temozolomide，TMZ)作為一種新型烷化劑類抗腫瘤藥。于近期在國內外臨床上使用.為治療惡性膠質瘤帶來了突破。自2005年1月～2006年12月應用TMZ對照CCNU研究，評價兩種藥物治療手術后及術后復發(fā)的惡性膠質瘤患者的有效性和安全性，現(xiàn)將結果報告如下。
目的
研究替莫唑胺(TMZ)對惡性膠質瘤化療的有效性和安全性。
方法
選擇經病理學證實的惡性膠質瘤患者70例，隨機分成兩組，按體表面積分別給以替莫唑胺和環(huán)己亞硝脲(CCNU)化療2-6個療程。每療程進行臨床隨訪、定期復查強化CT或MRI，分別進行未進展存活率、實體腫瘤客觀療效、患者生活質量和藥物安全性的評定。
結果
TMZ組患者的未進展存活率較CCNU組明顯提高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；影像所示的TMZ組的實體腫瘤完全緩解率為22.85％，而CCNU組為8.57％(P<0.05)；TMZ組患者生活質量的改善情況優(yōu)于CCNU組，而不良事件的發(fā)生率低于CCNU組。
結論
替莫唑胺能明顯延長惡性膠質瘤患者未進展存活時間，有效抑制惡性膠質瘤的生長。客觀緩解率高，耐受性良好且安全性較高。
討論
如何提高惡性膠質瘤的臨床治療效果一直是神經外科學領域的努力方向。目前國內外針對惡性膠質瘤的治療原則，還是強調以手術切除腫瘤為基礎。這是因為手術治療對于明確診斷、改善患者癥狀、減輕腫瘤負荷有著不可替代的作用。但是由于惡性膠質瘤腫瘤細胞的生長特性，腦灰質中腫瘤細胞可繞神經細胞生長成小團或沿血管周圍的空隙繞血管向外浸潤，腦白質中腫瘤細胞常沿神經束與神經纖維平行生長。因此即使在惡性膠質瘤肉眼全切術后，腫瘤細胞還存在于所謂的正常組織中。如術后殘余的腫瘤細胞數(shù)為≤109時，在影像學上可能被判定為完全治愈；但若無后續(xù)治療，殘余的細胞仍會分裂增殖，恢復到危及生命的1011個細胞數(shù)只需要50余天時間。因此術后應用化療可以進一步殺滅殘留腫瘤細胞；如果在手術中腫瘤只做到了部分切除，則更需要化療的幫助。多年來的實踐經驗證明，化療是繼惡性膠質瘤手術切除之后的諸多治療環(huán)節(jié)中至關重要的一環(huán)，其成敗對病人的生活質量和預后影響重大。
國外學者對惡性膠質瘤化療效果采用Meta分析，收集了全世界12個隨機對照研究，包括了3004例患者。結果顯示，接受化療的惡性膠質瘤患者1年生存率增加了6％（從沒有化療的40％提高到接受化療患者的46％）；2年生存率在膠質母細胞瘤和間變性星形細胞瘤分別增加了4％（從9％提高到13％）和6％（從31％提高到37％）；患者的平均生存時間延長了2個月。以上研究所用的化療方案多是亞硝脲類為主體的單一或聯(lián)合用藥。亞硝脲類是目前臨床上治療惡性膠質瘤的主要藥物，屬于第一代烷化劑類抗腫瘤藥，作用于細胞周期的G1晚期和S早期，可使細胞DNA鏈斷裂，RNA及蛋白質受到烴化；還可破壞某些酶蛋白，使DNA受烴化破壞后較難以修復，從而起到抗腫瘤作用。但由于其與血漿蛋白結合率高，故進入體內后能夠透過血腦屏障、達到中樞神經系統(tǒng)內腫瘤局部的濃度較小；加之長期應用易產生腫瘤耐藥性等原因，故單獨應用亞硝脲類藥物已不能顯著提高病人生存率；同時該藥的毒副作用較大，易出現(xiàn)嚴重的骨髓造血功能抑制和胃腸道不良反應，患者的耐受性較差。
替莫唑胺是一種廣譜、高效、低毒的新一代烷化劑類抗腫瘤藥，化學名稱為：8-氨基甲酰胺-3-甲基咪唑-四氮嗪-4-酮。它經口服后吸收快速而完全有著近100％的生物利用度，進入體內后不經肝臟代謝廣泛分布于全身，并可透過血腦屏障，進入腦脊液，在中樞神經系統(tǒng)達到有效的藥物濃度。在生理pH值環(huán)境中自動轉化為活性化合物MTIC (甲基三氮烯咪唑酰胺)并水解為AIC和甲基肼，作用于腫瘤細胞分裂的各個時期，導致腫瘤細胞DNA烷基化從而發(fā)揮其細胞毒作用。英國癌癥研究戰(zhàn)略技術公司(Cancer Research Campaign，CRC)已在替莫唑胺治療惡性膠質瘤的I、II期臨床試驗中證實了其療效和良好的安全性。給予復發(fā)性膠質瘤患者替莫唑胺治療后，可提高其無進展生存率和生活質量。兩項國際性大型的II期臨床試驗顯示，用替莫唑胺治療首次復發(fā)的膠質母細胞瘤間變性星形細胞瘤患者，治療6個月未進展存活率為56％，12個月未進展存活率為25％，平均無事件生存期為5.4個月，總體應答率76％(CR+PR為52％，SD為24％)。1998年歐洲新藥評價委員會 (European Medicines Evaluation A-gency，EMEA)批準其用于進展型或復發(fā)型多形性膠質母細胞瘤的標準治療，1999年又批準用于難治性退化性間變性星形細胞瘤的治療。2005年美國臨床腫瘤學會 (American Society of clinical Oncology，AS-Co)發(fā)表臨床腫瘤研究進展報告，評出腫瘤臨床研究的十一項重大進展。其中包括替莫唑胺治療惡性膠質瘤有效。
本研究結果顯示，應用替莫唑胺化療方案，患者第6個療程的無進展存活率為62.86％，略高于國外同行的研究結果，同時明顯高于環(huán)己亞硝脲組的37.13％，兩組差別具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。末次客觀療效評估結果顯示，替莫唑胺組的CR、PR分別為22.85％、28.57％，均要高于環(huán)己亞硝脲組(8.57％、17.14％)，治療有效率(CR+PR)為51.42％，與國外研究結果相近。說明替莫唑胺較之第1代烷化劑類抗腫瘤藥環(huán)己亞硝脲。在延長惡性膠質瘤患者無進展存活時間和提高腫瘤客觀緩解率方面有了顯著的提高。
延長患者的生存時間一直是惡性膠質瘤化療的主要目的，而緩解患者的臨床癥狀，提高患者的生活質量，降低不良反應，同樣是惡性膠質瘤化療的重要目標。盡管亞硝脲類在傳統(tǒng)的惡性膠質瘤化療中占有重要地位，但由于其較強的消化道反應及骨髓抑制作用，限制了其應用。本研究顯示，替莫唑胺在提高患者生活質量方面好于環(huán)己亞硝脲。而在血液系統(tǒng)的毒性反應和胃腸道反應發(fā)生率方面明顯低于環(huán)己亞硝脲，安全性良好。
綜上所述，替莫唑胺作為一種新型烷化劑類抗腫瘤藥，較之傳統(tǒng)的惡性膠質瘤化療藥物，具有作用機制明確、易透過血腦屏障、服用方法簡便、有效率高、不良反應小、患者耐受性良好等優(yōu)點，可以作為惡性膠質瘤的一線化療藥物。由于本研究隨訪時間及樣本量有限。應用替莫唑胺治療惡性膠質瘤的遠期療效和安全性，有待于在今后的臨床實踐中進一步研究。
TAG： 替莫唑胺 膠質瘤
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