上世紀50年代初，Hitchings等首先發現嘌呤及嘧啶類代謝抑制劑具有抑制細菌核酸合成的作用，此后又發現其具有較強的抗病毒作用。嘌呤類核苷與嘧啶類核苷藥主要是抗DNA病毒，它是通過病毒產生的胸腺嘧啶核苷激酶（thymidine kinase, TK），使嘌呤類核苷和嘧啶類核苷磷酸化形成三磷酸核苷類似物，從而抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性，并與脫氧胞嘧啶核苷競爭性滲入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的復制受到抑制而發揮抗DNA病毒作用。

    對RNA病毒（HAV，HCV）及DNA病毒均具有抑制作用的利巴韋林（病毒唑）（Ribavirin），其抗病毒機制是經細胞內激酶酸化后，不僅可抑制RNA多聚酶活性，還可抑制RNA和DNA病毒在復制過程中起關鍵作用的5’端帽狀結構的形成，再就是，當利巴韋林磷酸化后，又可成為肌苷單磷酸（IAmp）脫氧酶的抑制劑，阻斷鳥苷酸的合成，從而抑制RNA和DNA病毒復制，發揮抗病毒作用[1]。

    半個世紀來，核苷類藥物，尤其是核苷類似物（nucleoside analogues）在抗肝炎病毒中所發揮的作用顯得越來越顯著，近年來研究表明，有的核苷類似藥的抗病毒作用，倒是出于它的免疫調節作用（如利巴韋林）。筆者認為臨床工作者應該及時了解其研究進展，現就臨床常用或即將上臨床的核苷類抗肝炎病毒藥物簡述如下。

1. 利巴韋林（Ribavirin， virazole，病毒唑，三氮唑核苷）

為廣譜抗病毒藥，對RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。目前，多與干擾素聯合治療慢性丙型肝炎，Poynard等報道，利巴韋林（1.0g/d）聯合α-干擾素（3MU/次，3次/W），療程48W，持久應答率為41%，均比單用干擾素療效為高（P<0.001）。

2. 泛昔洛韋（Famciclovir，FCV）

泛昔洛韋系噴昔洛韋（Penciclovir，PCV）的6-脫氧衍生物的二乙基酰酯，生物利用度高，已替代噴昔洛韋。FCV是第一個能抑制病毒cccDNA形成和加工的核苷類似物。可有效抑制病毒的復制，使血清HBV DNA水平明顯下降。

有一項包含417例慢性乙型肝炎患者的Ⅲ期臨床試驗表明[2]，口服FCV500mg/次，3次/d，或1.5g/次，1次/d，療程1年，結果HBV DNA水平下降76%，HBeAg血清轉換率接近9%。另一組多中心隨機對照研究顯示[3]，口服FCV500mg，3次/d，療程16W，HBeAg轉陰率14%，HBV DNA下降70%，陰轉率為21%，ALT水平均較治療前明顯下降，與對照組比較有統計學意義，并發現于治療前ALT異常和HBV DNA水平較低者，持久療效更好。Aye等發現應用FCV治療引起HBV突變導致HBV對FCV耐藥，但未見YMDD變異。也有報道HBV DNA有效抑制率為50%~60%。副作用主要是：頭痛、惡心、腹瀉、疲勞、頭暈、腹痛和消化不良等。

3.拉米夫定（Lamivudine，LAM，賀普丁）

    近年來LAM治療慢性乙型肝炎的臨床研究報道很多，口服劑量多為100mg/d，療程1年以上，于服藥2~4W后，血清HBV DNA水平明顯下降，陰轉率可達90%。1年時，HBV DNA持續陰轉率約20%~25%，HBeAg血清轉換率僅為15%~20%。

    肝活檢復查，肝臟炎癥壞死病變明顯改善，肝纖維化程度也有減輕。但過早停藥，多數病人可見復發。故建議在HBV DNA陰轉，并獲HBeAg血清轉換雙重條件下，持續觀察半年，結果仍不變時停服拉米夫定，以獲得持久療效。

    此外，也與開始治療前的ALT升高程度密切相關。一般認為，當治療前血清ALT水平達到正常最高值2~6倍，不超過10倍時，ALT水平較高者療效較好。

    Chen等觀察50例ALT在80~600U/L之間的慢性乙型肝炎患者，經LAM治療12個月的應答率為0%，治療3、6個月HBV DNA陰轉率分別為90%和94%。Leung等報道，于用藥ALT水平低于2倍正常最高值、2~5倍及大于5倍正常最高值的患者，治療1年后HBeAg血清轉換率分別為5%、26%和64%；ALT水平高于2倍正常值、治療3年后的HBeAg血清轉換率均高達65%。Perrillo等也作類似報道，于治療前ALT水平為正常、正常最高值1~2倍、2~5倍及大于5倍正常最高值者，治療1年后的HBeAg血清轉換率分別為2%、9%、21%及47%[4，5]。

    Liaw等多中心臨床研究表明，療程與療效呈正相關，持續服LAM2、3及4年的HBeAg血清轉換率分別為27%、40%及47%[6]。但長期療效又往往與長期應用LAM是否誘導HBV產生耐藥性密切相關，這是由于HBV DNA多聚酶C區（YMDD中M552發生V/I的變異）或B區發生點突變（L528M的變異）所致。

    變異后的HBV對LAM的敏感性顯著下降，與野毒株比較，降低程度輕者20~100倍，重者可超過1萬倍。故認為LAM治療的長期療效取決于耐藥毒株的發生率及其抗藥性。

    Chang等有多篇報道，服LAM后半年到1年的變異發生率約占14%~32%，繼續服至2、3、4年后的變異率遞增為38%、49%及66%[7]。

    然而，Schiff等報道，發生YMDD變異后繼續服用LAM治療仍可獲得HBeAg血清轉換及肝組織學改善的療效[8]。由于FCV除能抑制HBV DNA多聚酶外，還能抑制HBV cccDNA的產生和加工。近年研究表明LAM與FCV聯合應用不僅能提高療效，且能防止HBV YMDD變異株的出現。

    近2年來，筆者以LAM為主聯合FCV、氧化苦參堿等多種藥物對照治療慢性乙型肝炎100余例（整理中），其YMDD變異發生率明顯低于文獻報道的第1、2年24%與42%，停藥后肝炎復發僅3例，均未發展成重型。

    對ALT復升的病人，按“LAM臨床應用專家共識”處理：①ALT＜5倍正常值上限（ULN），HBV DNA低于治療前水平可繼續使用LAM，密切觀察病情，加強保肝治療。②治療超過6個月，ALT＜5×ULN，但HBV DNA高于治療前水平或持續不降，考慮LAM對病毒的抑制作用下降，可停用LAM或改用其他有效治療。③ALT＞5×ULN，或合并總膽紅素等生化指標明顯異常，出現肝臟失代償跡象者，不宜輕易停用LAM，應進行積極對癥保肝治療。近來報道對LAM產生的抗藥性的變異株對FCV等核苷類藥物也會發生交叉耐藥，但對阿地福韋、恩地卡韋仍敏感[9~11]。

4.阿地福韋（Adefovir, PMEA）

    阿地福韋和阿地福韋雙酯（Adefovir dipivoxil）為嘌呤類核苷類似物。阿地福韋雙酯為 PMEA的前體藥，口服后可迅速水解為阿地福韋，無需磷酸化即有抗病毒作用，使用于對LAM和FCV耐藥的HBV病毒株均有很強的抑制作用。

第十屆歐洲臨床微生物和感染疾病會議報道該藥與Entecavir（恩地卡韋）聯合更有協同抗HBV作用。由于每日口服劑量超過30㎎時可引起腎毒性，故應注意，一般推薦劑量為10㎎/d。

5. 恩地卡韋（Entecavir，BMS-20047）

    恩地卡韋為新型碳環2’-脫氧鳥苷。在體外HBV DNA轉染的HepG2細胞的藥物抗HBV實驗中發現，它是現有抗HBV核苷類似物中作用最強的一種。其抗HBV作用大于LAM1000倍，并可降低肝組織中cccDNA量和病毒抗原量[12、13]。不但對野毒株具有顯著抑制作用，而且對基因突變株也具有同樣的抑制作用。并且對拉米夫定，泛昔洛韋的耐藥病毒株忍讓仍然敏感。

    據Lai的報道恩地卡韋0.1和0.5㎎，1次/d，療程24W，與拉米夫定作對照研究，定量測定HBV DNA的結果，兩種劑量組的療效均優于拉米夫定組。ALT復常率也高于拉米夫定組。但對HBeAg血清轉換并不理想，也未見明顯不良反應。

    目前，國內正進行Ⅰ~Ⅲ期臨床實驗的核苷類似物尚有：①雙脫氧鳥嘌呤類核苷酸（DXG）的前體DAPD，對LAM和FCV產生耐藥的HBV DNA毒株有效；②Emtricitabine （ETC）是與LAM結構相似的硫代嘧啶核苷類藥物；③由單磷酸阿糖腺苷（Ara-AMP）與人血清蛋白（L-HAS）偶聯的藥物（L-HAS-Ara-AMP）也將進入臨床試驗，與Ara-AMP有相同的抗HBV效果，但更安全，無神經毒副作用。

    目前認為非常有希望的、正在進行Ⅰ/Ⅲ期臨床驗證的核苷類似物還有β-L-Fd4C和F-FMAU等等。

    當前對于HBV感染的治療，總的趨勢是聯合用藥，認為采用幾種不同的核苷類似物聯合治療方能獲得較好的抗病毒療效，且可減少耐藥病毒株的產生。此外，采用免疫調節因子（胸腺素αl，胸腺5肽，白細胞介素-2，白細胞介素-12等）與新一代核苷類似物聯合應用亦將成為抗病毒治療的主流方案。

    抗病毒治療的成敗是慢性肝炎能否治愈的關鍵，就抗HBV而言，除了采用聯合或序貫療法可提高療效外，筆者以為選擇抗病毒治療的時機也很重要，首先是病人要具有免疫應答能力，這就要看ALT是否升高及升高的程度，或者看病理檢查炎癥等級如何，ALT至少要在2×ULN以上，以3~6×ULN為好，病理改變以G1~G3為宜；還要考慮患者自身的免疫狀態，尤其CD4+水平是否正常；再就是治療前HBV DNA的水平高低，如能在250pg/ml以下則對其陰轉及HBeAg血清轉換有利；當然能否排除垂直傳播，也是預測療效的重要因素。當以上種種都對抗HBV有利的話，就算是時機成熟，可以及時給予上述治療。反之，一見到HBsAg、HBeAg、抗-HBc 3項陽性，或HBsAg、抗-HBe、抗-HBc 3項陽性，未檢測HBV DNA 就予以抗HBV治療；或對ALT一直正常的無癥狀攜帶者予以LAM治療；在ALT中等升高（3~6×ULN）時卻先予以聯苯雙酯治療，待ALT降至正常，方用抗HBV治療或是兩者同時應用，都是錯誤的。因為LAM療效評價標準中首先就是要看生物化學應答反應，只有在排除降酶藥影響的情況下獲得的ALT復常，才能算是具有生物化學完全應答的療效。

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