甲真菌病治療指南

    臨床問題　

    據(jù)報道，西方成年人群中的趾甲真菌病患病率為2%~14%，并且隨著年齡增長而升高。較高的估計值中包括了因其他疾病而到醫(yī)療診所就診的病人。甲真菌病最常見于有其他甲病的人（例如有甲外傷史），免疫功能受損者（例如有糖尿病或人類免疫缺陷病毒感染者，或正在服用免疫抑制藥物者），有外周血管功能不全者和唐氏綜合征（21-三體綜合征）患兒。在三分之一的病例中，甲真菌病伴有足癬。足底皮膚皸裂和趾間裂口增加軟組織感染尤其是下肢蜂窩織炎的危險。甲真菌病有可能引起疼痛和消極的自我形象。　

    最常見的病原體是皮膚真菌紅色毛癬菌和須癬毛癬菌。在溫帶氣候下，非皮膚真菌是10%~20%趾甲真菌病病例的原因，濕度越大的地區(qū)患病率越高。在非皮膚真菌中，念珠菌屬最常見，腐生菌（霉菌，如支頂孢霉菌屬、帚霉菌屬、柱頂孢霉菌屬、曲霉菌屬和鐮刀菌屬）占其余的大部分。其中許多在泥土或植物材料中被發(fā)現(xiàn)（見補充附錄，附錄與本文全文見NEJM.org）。　

    最常見的情況是，真菌通過穿透趾甲的遠端或側(cè)緣侵入趾甲和甲床（端側(cè)甲下甲真菌病）。在其他病例中，真菌直接從上方侵入甲板，導(dǎo)致趾甲表面發(fā)生一種粉末樣、白色、片狀變色（淺表白色甲真菌病）。這種表現(xiàn)最常見于兒童。經(jīng)近端甲緣（埋在近端甲褶內(nèi)）侵入在免疫缺陷病人中更普遍，并且隨著趾甲生長，甲下感染逐漸顯現(xiàn)（近端甲下甲真菌病）（圖1略）。疾病的進展可導(dǎo)致這些表現(xiàn)的變異和重疊。　

    策略和證據(jù)　

    甲真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：用指甲鉗剪取甲下碎屑，對碎屑或淺表白色甲真菌病的表層碎屑進行顯微鏡檢查和培養(yǎng)，結(jié)果陽性（圖2略）。然而，一項在歐洲初級保健醫(yī)師和皮膚科醫(yī)師中進行的調(diào)查表明，醫(yī)師經(jīng)常在沒有采集確診標(biāo)本的情況下給患者開具治療處方。有人報告，對標(biāo)本進行氫氧化鉀處理和氯唑黑E染色，可增加靈敏度，如果顯微鏡檢查結(jié)果陽性，其證實真菌感染的陽性預(yù)測值為94%，相比之下，甲板組織病理學(xué)評估的陽性預(yù)測值為99%，但后者是一種較昂貴的操作。一些臨床醫(yī)師單純使用顯微鏡檢查作出診斷。這種策略的一個優(yōu)點是可以在初診時就作出診斷。然而，在異常趾甲中發(fā)現(xiàn)的真菌菌絲有可能是死的，或者有可能是對趾甲病變不起作用的旁觀者。　

    一些臨床標(biāo)準(zhǔn)對診斷甲真菌病敏感。　

    最常見的備選診斷是慢性創(chuàng)傷和銀屑病（表1略）。這兩種情況如果局限于腳趾，則患者對足病治療的反應(yīng)良好，對于分布更廣的銀屑病性甲病，應(yīng)由皮膚科醫(yī)師進行評估。大約四分之一營養(yǎng)不良性銀屑病性趾有可能潛伏著真菌感染。甲周炎癥和瘤形成性疾病可導(dǎo)致誤診。雖然它們可以通過軟組織改變的表現(xiàn)和指（趾）甲形狀的繼發(fā)性改變或指（趾）甲生成不足，來與甲真菌病進行區(qū)別，但有可能需要活檢加以診斷（圖3略）。　

    治療　

    在決定是否治療甲真菌病時，有些問題需要考慮。這些問題包括該病的并發(fā)癥、診斷的確定程度以及療效、費用和可能的治療副作用。　

    對于趾甲受累極輕并且沒有相關(guān)癥狀的人，可以不予治療。甲真菌病經(jīng)常累及一名以上的家庭成員。然而，目前尚不清楚家族性病例反映的是共享生活空間內(nèi)的傳播，還是共享的遺傳、環(huán)境或行為特征導(dǎo)致的相似易感性。因此，雖然可使傳播危險最小化的簡單措施（如不共用指甲鉗或鞋襪）是合理的，但為了減少傳播而進行藥物治療是沒有正當(dāng)理由的。目前尚缺乏有關(guān)未經(jīng)治療疾病的進展危險的資料。

    局部治療　

    5%阿莫羅芬[羅每樂(Loceryl)]、28%噻康唑(tioconazole )[Trosyl(妥善)]和8%環(huán)吡酮胺(Penlac)，制成涂劑，是甲真菌病研究中使用最多的局部用藥（表2略）。　

    對于禁忌或拒絕使用全身治療的病人，醫(yī)師應(yīng)考慮給予局部治療。銼掉指（趾）甲的上層幾乎可使其外觀正常化，并且增加外用藥進入指（趾）甲的量（圖2略）。　

    給未受損的指（趾）甲外用抗真菌乳膏治療甲真菌病，沒有好的理論依據(jù)，在淺表白色甲真菌病病例中可能有例外，在這些病例中，真菌占據(jù)指（趾）甲的較上層。據(jù)我所知尚無專門驗證該問題的研究。

    全身性治療　

　　隨機試驗顯示對甲真菌病有效，并且獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療甲真菌病的口服藥物，包括特比萘芬（蘭美抒）和伊曲康唑（斯皮仁諾）（表2略）。

    大多數(shù)研究著重于趾疾病，因為它經(jīng)常受累，并且提供了足夠大的甲面來定量評估結(jié)果。為了對治療轉(zhuǎn)歸作出有意義的解讀，需要進行48～72周的隨訪，因為趾甲可能需要18個月生長，除非患者有淺表白色甲真菌病，治療的效果體現(xiàn)在有新的未感染趾甲生長，而不是改變現(xiàn)有趾甲的外觀。指的趾甲生長緩慢可能表示，即使上述（隨訪）時間范圍也不足以評估最終的轉(zhuǎn)歸。然而，隨訪的時間越長，越可能發(fā)生病情復(fù)發(fā)或趾甲再感染，其原因是趾甲感染未完全治愈，或有內(nèi)在異常，以及易于發(fā)生進一步感染。在完成試驗（比較特比萘芬與伊曲康唑）后接受了42個月隨訪的151名研究對象中，臨床治愈率分別降到42%和18%，完全治愈率分別降至35%和14%。上述轉(zhuǎn)歸與25%～30%的復(fù)發(fā)率一致，當(dāng)病人接受特比萘芬治療16周而不是治療12周時，復(fù)發(fā)率的降幅處于邊緣水平。　

    指趾甲病變的特比萘芬療程是12～16周，手指甲病變的療程是6周。在美國，有人建議用口服伊曲康唑治療手指甲的甲真菌病，劑量為第1周和第5周時200 mg，每日2次（伊曲康唑沖擊療法），而對腳趾甲的甲真菌病，應(yīng)采用200mg，每日1次，治療12周（伊曲康唑持續(xù)療法）。　

    局部與全身聯(lián)合療法　

    局部與全身聯(lián)合療法是否比單純?nèi)�身性治療更有效仍不清楚。一項隨機試驗結(jié)果顯示，局部阿莫羅芬（每周1次，治療12個月）與口服特比萘芬（250 mg，每日1次，治療3個月）的聯(lián)合治療，使18個月時的治療成功率達59%[即真菌學(xué)分析陰性及指（趾）甲的真菌清除率至少為90%，與之相比，單純使用特比萘芬的治療成功率為45%（P=0.03）。一項相似但規(guī)模較小的試驗，比較了單純使用特比萘芬與環(huán)吡酮加特比萘芬聯(lián)合療法的效果，未能顯示加用環(huán)吡酮胺的顯著益處。
　
    清創(chuàng)術(shù)　

    無論使用哪種療法，都要建議病人保持短甲，而且去除所有的感染指（趾）甲可能有益。后者可能需要使用指甲鉆的足病醫(yī)師參與，或手術(shù)拔甲，或用尿酸或水楊酸的濃縮制劑進行化學(xué)除甲。一項隨機試驗納入兩組接受特比萘芬治療的病人，比較強力清創(chuàng)術(shù)與常規(guī)剪甲的效果，結(jié)果顯示，清創(chuàng)術(shù)的益處沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性。

    不確定領(lǐng)域　

    有關(guān)甲真菌病治療的成本-效益比，目前存有爭議。在一項成本-效益分析中，使用特比萘芬每治愈1例病例（基于臨床試驗的治愈率）的估計費用為2439~7944美元，這取決于疾病的嚴(yán)重程度。上述費用為公布的計算結(jié)果的上限，但似乎比基于局部治療的分析得出的較低費用更實際，局部治療的治愈率還未得到良好證明。然而，有些接受了治療的人，不符合治療性臨床試驗中規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這在臨床實踐中常見，他們在這項分析中或在其他費用-效益分析中未被考慮在內(nèi)。不恰當(dāng)?shù)闹委熆蓸O大地增加每個治愈病例的治療費用。治療的潛在危險和治療對患者生活質(zhì)量的影響，也與治療決策有關(guān)，治愈疾病可以改善生活質(zhì)量。一項研究將上述問題歸納為1例病人的總花費，而且病人認(rèn)為這些治療花費確實是合理的，結(jié)果顯示，大多數(shù)病人報告的準(zhǔn)備花費的錢數(shù)，大大少于當(dāng)前一個療程全身性治療的費用。　

    指 南　

　　美國皮膚病學(xué)會現(xiàn)有甲真菌感染的治療指南（這些指南發(fā)表于1996年，因此遠遠早于目前的數(shù)據(jù)）。英國和德國后來發(fā)表了全國性指南。

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