沁心青專題 >> 考來烯胺散對膽汁酸合成的基因調節作用
考來烯胺散對膽汁酸合成的基因調節作用
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2009-7-21 10:15:00
邱冬妮 孫旭 鐘良 毛奇琦 孫大裕
【摘要】 目的 研究考來烯胺散促進肝內膽汁酸合成的基因凋節機制。方法 20只新西蘭白兔分為考來烯胺散組(考來烯胺散每天1 g／kg，灌胃2周)和對照組，每組10只。測定兩組2周后的血清膽固醇水平、總膽汁酸水平、肝組織膽固醇7a-羥化酶(CYP7A1)活性及其mRNA、法尼酯衍生物x受體(FXR)的靶基因短異源二聚體伴侶受體(SHP)mRNA和膽鹽輸出泉(BSEP)mRNA、低密度脂蛋白受體LDL一R)mRNA表達。結果 考來烯胺散組血清膽固醇水平較對照組下降10.25%，而血清總膽汁酸水平無明顯改變；肝臟CYP7A1活性及其mRNA表達較對照組顯著升高(P﹤0.05)，FXR靶基閡SHP mRNA和BSEP mPNA表達較對照組顯著降低(P<0.05)，LDI -R mRNA 表達較對照組顯著升高(P<0.05)。結論 考來烯胺散通過抑制回腸膽汁酸重吸收，減少回流人肝臟的膽汁酸(FXR配體)，從而抑制肝內FXR，激活CYP7AI．促進肝內膽固醇轉化為膽汁酸，繼而維持體內膽汁酸池穩定，降低血清膽固醇水平。
20世紀末，法尼酯衍生物x受體(FXR)被發現并證實為肝細胞核內生理性膽汁酸受體，在膽汁酸／膽固醇代謝和膽汁酸腸肝循環中起重要調節作用。膽固醇7a-羥化酶(CYP7A1)是膽固醇合成膽汁酸途徑中的限速酶，FXR是CYP7A1強有力的轉錄抑制因子。短異源二聚體伴侶(SHP)和膽鹽輸出泵(BSEP)是FXR正向調節靶基因。約95%的膽汁酸在回腸被主動重吸收入肝臟。考來烯胺散為陰離子交換樹脂，與膽汁酸形成絡合物從糞便排出，可減少回腸膽汁酸重吸收。已有研究發現考來烯胺散可使血清膽固醇水平下降。本實驗旨在驗證考來烯胺散是否通過抑制FXR激活CYP7A1途徑促進膽汁酸合成，從而降低血清膽固醇水平。
結 果
20世紀末，法尼酯衍生物x受體(FXR)被發現并證實為肝細胞核內生理性膽汁酸受體，在膽汁酸／膽固醇代謝和膽汁酸腸肝循環中起重要調節作用。膽固醇7a-羥化酶(CYP7A1)是膽固醇合成膽汁酸途徑中的限速酶，FXR是CYP7A1強有力的轉錄抑制因子。短異源二聚體伴侶(SHP)和膽鹽輸出泵(BSEP)是FXR正向調節靶基因。約95%的膽汁酸在回腸被主動重吸收入肝臟。考來烯胺散為陰離子交換樹脂，與膽汁酸形成絡合物從糞便排出，可減少回腸膽汁酸重吸收。已有研究發現考來烯胺散可使血清膽固醇水平下降。本實驗旨在驗證考來烯胺散是否通過抑制FXR激活CYP7A1途徑促進膽汁酸合成，從而降低血清膽固醇水平。
結 果
一、膽汁酸和膽固醇水平
兩組白兔在考來烯胺散治療過程中均未出現腹瀉或便秘。2周后，考來烯胺散組和對照組血清總膽固醇水平分別為(2.83±0.07)mmol／L 和(3.22±0.13)mmol／L，考來烯胺散組較對照組下降11 (P<0.05)。考來烯胺散組血清膽汁酸水平為(7.21±0.27)umol／L，對照組為(7.23±0.37)umol／L ，組間差異無統計學意義(P>0.05)。
二、肝組織CYP7A1活性及其mRNA表達
2周后，考來烯胺散組和對照組肝組織CYP7A1活性分別為(1.350±0.206)ug／ml和(0.861±0.103)ug／ml(P<0.05)，考來烯胺散組較對照組升高57%。實時RT-PCR亦顯示治療組肝組織CYP7A1 mRNA的表達較對照組顯著升高，相對值為對照組的3.7倍。
三、肝組織SHP mRNA和BSEP mRNA的表達
2周后實時RT-PCR顯示，治療組FXR靶基因SHP mRNA 和BSEP mRNA表達較對照組顯著降低，SHP mRNA相對值較對照組下降89%，BSEP mRNA相對值較對照組下降61%，提示肝臟組織FXR活性受到抑制。
四、肝組織LDL—R mRNA 的表達
2周后，實時RT-PCR顯示，考來烯胺散組LDL-R表達較對照組顯著升高，LDL—R mRNA 相對值為對照組的3.1倍。
討論
膽汁酸腸肝循環是維持體內膽汁酸池內穩態的重要環節，也是膽汁酸合成速率的重要機制。合成膽汁酸是膽固醇降解的主要通路，約50%的膽固醇在肝細胞內經限速酶CYP7A1經典途徑合成初級膽汁酸，由BSEP泵入膽小管進入膽囊，再分泌入小腸，在腸道細菌的作用下轉化為次級膽汁酸，在回腸被回腸刷狀緣鈉依賴性膽汁酸轉化體（ASBT）主動重吸收如小腸黏膜細胞，與膽汁酸結合蛋白（IBABP）結合后經門靜脈進入肝臟，再經BSEP泵入膽囊，形成膽汁分泌。腸道中95%的膽汁酸被重吸收，5%誰糞便排出，這部分丟失的膽汁酸有肝內膽固醇合成膽汁酸來補充，這就是經典的膽汁酸腸道循環。
FXR定位于哺乳動物的肝細胞核內，作為核膽汁酸受體，被會流入肝臟的膽汁酸激活，直接參與多種膽汁酸/膽固醇代謝和膽汁酸腸肝循環相關的基因的轉錄調控，已知的主要靶基因包括CYP7A1、SHP、BSEP、IBABP等。SHP是FXP正向調節靶基因，FXP被激活后，誘導SHP轉錄，繼而使肝受體同源物-1(LRH-1,CYP7A1的重要轉錄調節因子)失活，從而抑制CYP7A1轉錄。
考來烯胺散在腸道與膽汁酸螯合，顯著影響膽汁酸在回腸的重吸收。本實驗結果表明，白兔回流入肝臟的膽汁酸（FXR激動性配體）大大減少，導致FXR失活，這一點可由肝組織中FXR靶基因SHP mRNA和BSEP mRNA的表達較對照組顯著降低表現出來。FXR是CYP7A1強有力的轉錄抑制因子；FXR失活后，對CYP7A1的抑制作用解除。故本實驗中考來烯胺散組肝組織CYP7A1 mRNA的表達較對照組顯著升高，CYP7A1活性亦升高，從而使肝臟膽汁酸合成增加。肝細胞表面LDL受體是清除循環LDL的主要途徑，其合成速率與細胞內膽固醇含量呈負相關。本實驗結果顯示，考來烯胺散組LDL-R的表達較對照組顯著升高，說明增加的膽汁酸合成消耗了肝細胞內膽固醇，激活肝臟LDL受體，肝臟從循環中攝取膽固醇增加，從而使血清膽固醇水平下降。因此可以認為考來烯胺散降低血清膽固醇水平的機制可能是通過抑制FXR，繼而激活CYP7A1刺激膽固醇轉化為膽汁酸。除考來烯胺散外，已有報道回腸ASBT抑制劑SC-435也可激活CYP7A1，降低血清膽固醇水平，其機制也是促進膽汁酸合成。
本實驗應用考來烯胺散后，盡管回腸膽汁酸重吸收顯著減少，回流入肝臟的膽汁酸相應減少，但考來烯胺散組血清膽汁酸水平與對照組相比無明顯變化。我們認為，雖然經腸道重吸收的膽汁酸減少，但肝內由膽固醇合成膽汁酸增多，彌補了由腸道丟失的膽汁酸，使膽汁酸肝腸循環建立新的平衡，保持了體內總膽汁酸池大小不變。類似由膽汁酸重吸收障礙激活肝臟膽汁酸合成，從而降低血清膽固醇水平的情況可見于回腸切除患者。
綜上所述，回流入肝臟的膽汁酸能激活FXR，從而調節肝臟CYP7A1 的活性和膽汁酸的合成。考來烯胺散能減少回流入肝臟的膽汁酸，使肝臟FXR失活，繼而解除對CYP7A1轉錄的抑制，促進肝內膽汁酸合成，從而維持體內膽汁酸池平衡。同時，膽汁酸合成增加消耗了體內膽固醇，使血清膽固醇水平下降。
兩組白兔在考來烯胺散治療過程中均未出現腹瀉或便秘。2周后，考來烯胺散組和對照組血清總膽固醇水平分別為(2.83±0.07)mmol／L 和(3.22±0.13)mmol／L，考來烯胺散組較對照組下降11 (P<0.05)。考來烯胺散組血清膽汁酸水平為(7.21±0.27)umol／L，對照組為(7.23±0.37)umol／L ，組間差異無統計學意義(P>0.05)。
二、肝組織CYP7A1活性及其mRNA表達
2周后，考來烯胺散組和對照組肝組織CYP7A1活性分別為(1.350±0.206)ug／ml和(0.861±0.103)ug／ml(P<0.05)，考來烯胺散組較對照組升高57%。實時RT-PCR亦顯示治療組肝組織CYP7A1 mRNA的表達較對照組顯著升高，相對值為對照組的3.7倍。
三、肝組織SHP mRNA和BSEP mRNA的表達
2周后實時RT-PCR顯示，治療組FXR靶基因SHP mRNA 和BSEP mRNA表達較對照組顯著降低，SHP mRNA相對值較對照組下降89%，BSEP mRNA相對值較對照組下降61%，提示肝臟組織FXR活性受到抑制。
四、肝組織LDL—R mRNA 的表達
2周后，實時RT-PCR顯示，考來烯胺散組LDL-R表達較對照組顯著升高，LDL—R mRNA 相對值為對照組的3.1倍。
討論
膽汁酸腸肝循環是維持體內膽汁酸池內穩態的重要環節，也是膽汁酸合成速率的重要機制。合成膽汁酸是膽固醇降解的主要通路，約50%的膽固醇在肝細胞內經限速酶CYP7A1經典途徑合成初級膽汁酸，由BSEP泵入膽小管進入膽囊，再分泌入小腸，在腸道細菌的作用下轉化為次級膽汁酸，在回腸被回腸刷狀緣鈉依賴性膽汁酸轉化體（ASBT）主動重吸收如小腸黏膜細胞，與膽汁酸結合蛋白（IBABP）結合后經門靜脈進入肝臟，再經BSEP泵入膽囊，形成膽汁分泌。腸道中95%的膽汁酸被重吸收，5%誰糞便排出，這部分丟失的膽汁酸有肝內膽固醇合成膽汁酸來補充，這就是經典的膽汁酸腸道循環。
FXR定位于哺乳動物的肝細胞核內，作為核膽汁酸受體，被會流入肝臟的膽汁酸激活，直接參與多種膽汁酸/膽固醇代謝和膽汁酸腸肝循環相關的基因的轉錄調控，已知的主要靶基因包括CYP7A1、SHP、BSEP、IBABP等。SHP是FXP正向調節靶基因，FXP被激活后，誘導SHP轉錄，繼而使肝受體同源物-1(LRH-1,CYP7A1的重要轉錄調節因子)失活，從而抑制CYP7A1轉錄。
考來烯胺散在腸道與膽汁酸螯合，顯著影響膽汁酸在回腸的重吸收。本實驗結果表明，白兔回流入肝臟的膽汁酸（FXR激動性配體）大大減少，導致FXR失活，這一點可由肝組織中FXR靶基因SHP mRNA和BSEP mRNA的表達較對照組顯著降低表現出來。FXR是CYP7A1強有力的轉錄抑制因子；FXR失活后，對CYP7A1的抑制作用解除。故本實驗中考來烯胺散組肝組織CYP7A1 mRNA的表達較對照組顯著升高，CYP7A1活性亦升高，從而使肝臟膽汁酸合成增加。肝細胞表面LDL受體是清除循環LDL的主要途徑，其合成速率與細胞內膽固醇含量呈負相關。本實驗結果顯示，考來烯胺散組LDL-R的表達較對照組顯著升高，說明增加的膽汁酸合成消耗了肝細胞內膽固醇，激活肝臟LDL受體，肝臟從循環中攝取膽固醇增加，從而使血清膽固醇水平下降。因此可以認為考來烯胺散降低血清膽固醇水平的機制可能是通過抑制FXR，繼而激活CYP7A1刺激膽固醇轉化為膽汁酸。除考來烯胺散外，已有報道回腸ASBT抑制劑SC-435也可激活CYP7A1，降低血清膽固醇水平，其機制也是促進膽汁酸合成。
本實驗應用考來烯胺散后，盡管回腸膽汁酸重吸收顯著減少，回流入肝臟的膽汁酸相應減少，但考來烯胺散組血清膽汁酸水平與對照組相比無明顯變化。我們認為，雖然經腸道重吸收的膽汁酸減少，但肝內由膽固醇合成膽汁酸增多，彌補了由腸道丟失的膽汁酸，使膽汁酸肝腸循環建立新的平衡，保持了體內總膽汁酸池大小不變。類似由膽汁酸重吸收障礙激活肝臟膽汁酸合成，從而降低血清膽固醇水平的情況可見于回腸切除患者。
綜上所述，回流入肝臟的膽汁酸能激活FXR，從而調節肝臟CYP7A1 的活性和膽汁酸的合成。考來烯胺散能減少回流入肝臟的膽汁酸，使肝臟FXR失活，繼而解除對CYP7A1轉錄的抑制，促進肝內膽汁酸合成，從而維持體內膽汁酸池平衡。同時，膽汁酸合成增加消耗了體內膽固醇，使血清膽固醇水平下降。
本文節選自：《考來烯胺散對膽汁酸合成的基因調節作用》 邱冬妮 孫旭等 《肝臟》2008.13(5)：390-392
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