帕夫林（白芍總苷）在自身免疫性疾病中的應(yīng)用

      白芍是毛莨科植物芍藥的干燥根，祖國醫(yī)學認為有養(yǎng)血、益氣、止痹、通絡(luò)的作用，有效成分主要為一組糖苷類物質(zhì)，包括芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷，苯甲酰芍藥苷，統(tǒng)稱為白芍總苷(total glucosides of peony，TGP)，其中芍藥苷占總量的90％以上，是白芍的主要有效成分。

 

      研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷(TGP)具有多途徑抑制自身免疫反應(yīng)及抗炎、鎮(zhèn)痛、保肝、抗自由基、抗病毒等作用。該藥的商品名為帕夫林，可用于類風濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療。

 

     自身免疫性疾病的免疫應(yīng)答反應(yīng)涉及復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，抗原提呈細胞、T細胞、單核細胞、B細胞，多種細胞因子、炎性介質(zhì)及自身抗體等，研究發(fā)現(xiàn)：TGP對自身免疫過程中的多個環(huán)節(jié)都存在著調(diào)節(jié)作用。能調(diào)節(jié)Th/Ts細胞比值，促進小鼠腹腔巨噬細胞PGE2的釋放，并藉此調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子(TNF)的分泌。

 

      研究還發(fā)現(xiàn),TGP可明顯對抗D-半乳糖胺或四氯化碳所致小鼠肝損傷，并在超微結(jié)構(gòu)上改善肝細胞的病變。另外，它還具有鎮(zhèn)痛、抗病毒、清除自由基、調(diào)節(jié)睡眠等多種作用。

 

 

      王志堅等發(fā)現(xiàn)，TGP可調(diào)節(jié)RA患者外周血細胞因子水平，調(diào)整Th/Ts細胞比例，從而起到免疫調(diào)節(jié)的作用。隨后又進行了與甲氨喋呤（MTX）的單盲、隨機和平行性比較研究。結(jié)果表明：TGP不僅有與MTX近似的療效，且安全低毒，耐受性較小劑量MTX為優(yōu)，并可改善病人的一般狀況。

2002年國內(nèi)7家醫(yī)院進行了多中心、隨機、開放對照的TGP治療RA研究。募集370例患者，隨機開放進入MTX組、TGP+MTX組、MTX+柳氮磺胺吡啶（SSZ）組、TGP+SSZ組以及TGP組，療程24～48周。結(jié)果：無論單用TGP，還是與SSZ或MTX聯(lián)合，對RA均有一定的療效；TGP組24周的總有效率63.3%，至48周時上升為71.4%，提示TGP的起效時間可能較MTX晚，但一旦起效，其療效與MTX、MTX+SSZ及TGP+SSZ相似；不良反應(yīng)方面主要為稀便、腹瀉、惡心、食欲下降等。TGP組的發(fā)生率為12.3%，明顯低于MTX組；而TGP+SSZ的聯(lián)合更安全。結(jié)論：TGP為有效、安全并能改變RA病情的植物藥。其他研究也發(fā)現(xiàn)：TGP+MTX、TGP+MTX+SSZ、TGP聯(lián)合雷公藤、TGP+來氟米特都可取得類似效果。

 

安徽醫(yī)科大學附屬醫(yī)院選取了70例活動期SLE病例，在維持原有治療基礎(chǔ)上，分別加用TGP和安慰劑，3個月后發(fā)現(xiàn)：TGP組總有效率顯著高于對照組，且激素用量較治療前明顯減少；不良反應(yīng)主要為輕度可耐受的胃腸道反應(yīng)，與對照組比較差異無顯著性。

李志軍等研究了TGP對SLE合并白細胞減少的患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)加用TGP治療l2周后,患者血象與對照組相比無顯著差異,但平均血沉水平、抗ds-DNA抗體的陽性率、應(yīng)用強的松的劑量以及感染的發(fā)生率顯著低于對照組；兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率無顯著差異。認為：TGP用于治療合并有白細胞減少癥的SLE患者安全有效，且可以降低SLE患者感染的發(fā)生率。

賈樂文等還報道了2例狼瘡性腎炎的個案。這2例均是經(jīng)正規(guī)激素和/或免疫抑制劑治療無效，改用TGP+中等或小量激素治療，SLE活動控制，尿蛋白減少，提示TGP對狼瘡性腎炎有效。

 

鄧兆智等分別采用TGP+MTX+ SASP和MTX+SASP治療12周，發(fā)現(xiàn)：加用TGP組療效顯著優(yōu)于對照組；而不良反應(yīng)明顯減少；其他研究也表明：TGP和SASP合用治療效果較單用SASP好。提示TGP聯(lián)合MTX、SASP治療AS有增效減毒的作用。

有學者將TGP用于治療未分化脊柱關(guān)節(jié)病，發(fā)現(xiàn)其總有效率達到94%(SASP組為90%)，而不良反應(yīng)相當輕微，且劑量減半后均未再出現(xiàn)。

 

上海學者于2003-2004年選擇了80例診斷明確的患兒，治療組給予TGP+MTX治療，對照組單用MTX治療。第4周時治療組有效率為60%，明顯高于對照組的37.5%；治療組僅10%出現(xiàn)輕度的腹瀉，而對照組部分患兒出現(xiàn)了肝功能的異常。結(jié)論：白芍總苷膠囊與MTX聯(lián)合應(yīng)用能較好地緩解JIA患兒的關(guān)節(jié)癥狀，縮短患兒癥狀改善的時間，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

唐雪梅等分析了32例JIA繼發(fā)腎損害的病例，對照組以非甾體類抗炎藥( NSAIDs )+激素，治療組以NSAIDs+激素+TGP治療。結(jié)果：治療組在水腫、蛋白尿緩解及免疫學指標恢復(fù)時間方面較對照組明顯縮短。認為，TGP可作為輔助治療JIA腎損害的一種有效藥物。

 

魯靜等選擇了56例患者，給予TGP連續(xù)治療36周，發(fā)現(xiàn)：治療12周時有效率為21.4%，24周時為55.3%，36周時為57.1%；治療12周內(nèi)輕度不良反應(yīng)發(fā)生率為14.3%，未經(jīng)處理繼續(xù)服藥過程中消失。同時發(fā)現(xiàn)TGP還能改善患者的睡眠、食欲、體力等一般狀況，明顯提高患者的生活質(zhì)量。

胥方元等選取了80例OA病人，以萘丁美酮為陽性對照藥，隨機分為兩組分別接受兩種藥物治療，6周后發(fā)現(xiàn)：TGP組有效率為77.5%，與萘丁美酮組相近；而不良反應(yīng)發(fā)生率萘丁美酮組高于TGP組，提示TGP更為安全。

 

風濕免疫性疾病本身常引起肝損害，而使用免疫抑制劑治療過程中也可能會加重肝損傷。張大昌等選取了42例患者，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕關(guān)節(jié)炎等。觀察1～2個月發(fā)現(xiàn)，治療組在肝功能改善方面，復(fù)常時間明顯短于對照組。也有TGP用于治療SLE所致的肝損害報道，認為：風濕免疫性疾病伴有肝損害時可用TGP來治療，既對原發(fā)病有治療作用而且又有很好的護肝作用。

 

纖維肌痛綜合征是一種非關(guān)節(jié)性的軟組織風濕病，其主要臨床表現(xiàn)為廣泛對稱的肌肉骨骼疼痛、僵硬，伴有失眠、心理障礙，病因尚不清，目前主要以阿米替林治療，但療效不盡人意，且副作用較多。蔣峰等在小劑量阿米替林的基礎(chǔ)上加用米氮平和白芍總苷膠囊，發(fā)現(xiàn)能提高療效，且較安全。

廣東學者研究發(fā)現(xiàn)：帕夫林還可用于治療口腔扁平苔蘚和輕型復(fù)發(fā)性口瘡，其作用機理可能與TGP調(diào)節(jié)患者的細胞免疫功能有關(guān)。

目前國內(nèi)多家醫(yī)院正在研究將TGP用于治療系統(tǒng)性硬化癥、白塞病、未分化結(jié)締組織病以及結(jié)締組織病合并肺間質(zhì)纖維化等，以進一步拓展白芍總苷在臨床上的應(yīng)用。

 

      白芍總苷可以在多個環(huán)節(jié)影響細胞免疫、體液免疫以及炎癥過程，同時具有保肝作用。目前對TGP藥理作用的基礎(chǔ)研究已經(jīng)深入到信號傳導的水平，更深入的揭示了TGP的作用機制。

 

      自身免疫性疾病通常需長期使用激素、免疫抑制劑及慢作用藥等，但由于藥物的血液系統(tǒng)及肝臟的不良反應(yīng)而限制了其長期使用。

 

      臨床TGP可用于多種自身免疫疾病的治療。盡管TGP作為單藥治療自身免疫性疾病作用并不優(yōu)于其他抗風濕藥，但作為聯(lián)合用藥與輔助用藥，可在增效的基礎(chǔ)上有效緩解疾病及或藥物引起的肝損害；加之不良反應(yīng)率低且輕微，為醫(yī)生有效減少用藥風險提供了新的選擇。