目前臨床上最常用的口服抗凝藥華法林雖然抗凝療效確切,但是治療窗較窄,量效關系不確切,食物與其他藥物相互作用影響其療效,需要頻繁檢測凝血功能,增加經濟負擔,依從性差,起效慢,緊急情況下需要其他抗凝藥物重疊使用;半衰期較長;因此有必要研發新的有效口服抗凝藥物替代華法林。理想的口服抗凝藥物不僅能有效防止血栓形成,而且出血等副作用少,使用安全、方便。
達比加群酯藥代動力學
1.吸收、分布、代謝、排泄
達比加群酯(dabigatran etexilate)經口服后在胃腸內迅速吸收,0.5~2.0 h達到峰濃度(Cmax),餐后服用延遲2.0 h。半衰期14~17 h,多次給藥3d后血藥濃度達穩態,生物利用度約為6.5%。酸性環境有利于助于達比加群酯溶解吸收,PH>4.0時幾乎不溶,故其膠囊制劑為酒石酸顆粒。末相表觀分布容積平均值為1860 L,無劑量依賴性。
達比加群酯先在非特異性酯酶作用下水解為BIBR1087SE和BIBR951CL兩個中間體,再進一步水解為達比加群,達比加群與葡萄糖醛酸共價結合為葡萄糖醛酸苷發揮藥理作用。主要經腎臟排泄,77%以達比加群隨尿液排泄,4%以達比加群葡萄糖醛酸苷隨尿液排泄,極少量經細胞色素P450酶(CYP)系統代謝,在尿液和糞便中檢出的Ⅰ相代謝產物僅占給藥劑量的0.6%和5.8%左右;另外隨著年齡增加及腎臟功能減退,藥物清除時間延長,由此應酌情減量服藥。
直接凝血酶抑制劑希美加群(ximelagatran)問世后一度認為是理想的口服抗凝藥,食物和其他藥物極少影響其療效,不需要抗凝監測,出血發生率與華發林相似;但該藥容易引起肝功能損害,甚至急性肝功能衰竭導致死亡,從而退出市場。新一代口服抗凝劑達比加群(dabigatran)傳承希美加群優點,但研究證明不會引起明顯的肝功能損害,已經在歐美上市應用,有望取代華法林作為首選口服抗凝藥。
2.食物和其他藥物相互作用
高脂、高糖飲食會延遲達比加群酯的吸收,峰濃度值及藥時曲線下面積(AUC)不受影響。由于其絕對生物利用度(6%~7%)和血漿蛋白結合率(25%~35%)均低,CYP系統對其代謝影響小,因而治療劑量與其他藥物的相互作用相對小、安全性高。臨床上許多藥物經P糖蛋白途徑代謝,而P糖蛋白與CYP 3A4底物類似,因此經P糖蛋白途徑代謝的藥物對其存在一定影響,但是這種潛在影響只是存在于藥物吸收階段。目前臨床應用時警惕CYP 3A4和P糖蛋白抑制劑(如克拉霉素),P糖蛋白(如奎尼丁、胺碘酮、異搏定),CYP 3A4和P糖蛋白誘導劑(利福平、泮托拉唑),非甾體類抗炎藥(如阿司匹林、萘普生、雙氯芬酸),抗凝藥氯吡格雷等藥物同時服用;但是阿托伐他汀、地高辛、雷尼替丁與達比加群酯同服,相互作用較弱甚至無影響。
與其他各種抗凝藥物類似,達比加群酯用于抗凝治療同樣不可避免導致出血,尚未發現達比加群的特異性解藥,但是出血發生后立即停藥可避免出血加重,由于達比加群在血漿中蛋白結合率較低,緊急嚴重大出血時可考慮透析治療,口服活性炭或活性炭血液灌流可能有效。動物實驗證實非特異性止血藥(如重組活性Ⅶ因子、凝血酶原復合物)可有效止血。對緊急出血嚴重程度的判定,APTT或稀釋凝血酶凝固時間(DTT)測定最靈敏,建議不采用凝血酶原時間測定。其他常見不良反應有惡心、嘔吐、便秘、發熱等,罕見的不良反應包括低血壓、失眠、水腫、貧血、眩暈、腹瀉、皰疹、頭痛、尿潴留、繼發性血腫、消化不良和心動過速等。
達比加群酯適用于有非瓣膜性心房顫動患者中減低中風和全身栓塞的風險。達比加群酯更多相關信息如下:
達比加群酯具有直接抗凝血活性
關于達比加群酯的安全性建議
達比加群酯療效獲美國FDA肯定
關于達比加群酯臨床研究計劃
關注:抗血栓新藥達比加群酯將上市
達比加群酯的臨床研究一
達比加群酯的臨床研究二
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