嗎替麥考酚酯免疫抑制性強(qiáng)于腸溶性霉酚酸鈉

 背 景

 

     麥考酚酸(MPA)通過抑制DNA合成而抑制淋巴細(xì)胞增殖,對(duì)缺乏DNA合成替代通路的T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖有選擇性抑制作用。嗎替麥考酚酯(MMF)是MPA的前體藥,其不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少和消化道(GI)副作用。

 

     腸溶性霉酚酸鈉(EC-MPS)是一種MPA的腸溶劑型,最初開發(fā)的目的在于預(yù)防GI不良反應(yīng)。但由于MPA引起的GI不良反應(yīng)并不是由于胃腸道的局部刺激引起,國外臨床結(jié)果表明其GI不良反應(yīng)并沒有改善。而且因其延遲了MPA的代謝和吸收過程,不同患者間MPA tmax的差異在使用EC-MPS后顯著增加。

 

   

 

     研究入選10例穩(wěn)定期同種腎移植患者,使用標(biāo)準(zhǔn)劑量FK506和MMF(1 g/d)進(jìn)行維持治療,之后MMF轉(zhuǎn)換為等效劑量的EC-MPS(720 mg/d)。維持FK506和激素的劑量不變,8例患者接受了2.5 mg/d或5 mg/d的激素治療。

 

     在轉(zhuǎn)換治療前(基線)和轉(zhuǎn)換治療后第1、2、3和6個(gè)月(M1、M2、M3、M6)測(cè)定淋巴細(xì)胞活化表面標(biāo)志(CD25和CD71)、T細(xì)胞增殖[增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)陽性/碘化吡啶(PI)標(biāo)記的DNA水平高]、T淋巴細(xì)胞因子IL-2和TNF-α、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)以及淋巴細(xì)胞亞群比例。

 

     結(jié)果顯示,換藥后T細(xì)胞增殖(PCNA陽性/PI標(biāo)記的DNA水平高)有增加的趨勢(shì)。M1時(shí)T細(xì)胞增殖水平升高(6.9±5.0)%,但與基線[(4.0±1.6)%]相比沒有顯著差異,M2時(shí)增加至(10.5±9.7)%,并保持此水平至M6(圖1)。

 

     換藥后CD71表達(dá)水平有升高的趨勢(shì),基線時(shí)、M1、M2、M3和M6分別為(13.1±7.3)%、(22.7±2.9)%、(26.2±11.2)%、(25.8±7.1)%和(28.8±7.4)%,CD25結(jié)果與之相似,但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-2和TNF-α表達(dá)在觀察期沒有顯著變化。淋巴細(xì)胞亞群比例也沒有顯著改變。

 

   

 

 

     本研究對(duì)于移植后1年以上的穩(wěn)定期腎移植患者以等效劑量從MMF轉(zhuǎn)換為EC-MPS治療后,對(duì)T細(xì)胞的抑制作用降低了2.6倍,T細(xì)胞活化標(biāo)志物CD71的表達(dá)抑制在1個(gè)月后減少了1.7倍,T細(xì)胞活化標(biāo)志CD25的表達(dá)也增加到1.6倍。

 

     MPA特異性抑制T細(xì)胞增殖,T細(xì)胞因子的表達(dá)不受影響。本研究觀察到的換藥后T細(xì)胞功能的改變趨勢(shì)可能是由于MPA藥動(dòng)學(xué)特性發(fā)生改變。研究中沒有發(fā)現(xiàn)FK506谷水平的變化,因此,T細(xì)胞增殖和活化增加的趨勢(shì)可能是由于EC-MPS對(duì)FK506藥物暴露的作用。EC-MPS治療后MPA tmax的患者間差異非常大,導(dǎo)致EC-MPS治療后藥效學(xué)生物標(biāo)志物的差異也很大(圖1)。