嗎替麥考酚酯免疫抑制性強于腸溶性霉酚酸鈉

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/5/29 9:44:00

背景

麥考酚酸(MPA)通過抑制DNA合成而抑制淋巴細胞增殖,對缺乏DNA合成替代通路的T細胞和B細胞增殖有選擇性抑制作用。嗎替麥考酚酯(MMF)是MPA的前體藥,其不良反應主要為白細胞減少和消化道(GI)副作用。

腸溶性霉酚酸鈉(EC-MPS)是一種MPA的腸溶劑型,最初開發的目的在于預防GI不良反應。但由于MPA引起的GI不良反應并不是由于胃腸道的局部刺激引起,國外臨床結果表明其GI不良反應并沒有改善。而且因其延遲了MPA的代謝和吸收過程,不同患者間MPA tmax的差異在使用EC-MPS后顯著增加。

結果

研究入選10例穩定期同種腎移植患者,使用標準劑量FK506和MMF(1 g/d)進行維持治療,之后MMF轉換為等效劑量的EC-MPS(720 mg/d)。維持FK506和激素的劑量不變,8例患者接受了2.5 mg/d或5 mg/d的激素治療。

在轉換治療前(基線)和轉換治療后第1、2、3和6個月(M1、M2、M3、M6)測定淋巴細胞活化表面標志(CD25和CD71)、T細胞增殖[增殖細胞核抗原(PCNA)陽性/碘化吡啶(PI)標記的DNA水平高]、T淋巴細胞因子IL-2和TNF-α、總淋巴細胞計數以及淋巴細胞亞群比例。

結果顯示,換藥后T細胞增殖(PCNA陽性/PI標記的DNA水平高)有增加的趨勢。M1時T細胞增殖水平升高(6.9±5.0)%,但與基線[(4.0±1.6)%]相比沒有顯著差異,M2時增加至(10.5±9.7)%,并保持此水平至M6(圖1)。

換藥后CD71表達水平有升高的趨勢,基線時、M1、M2、M3和M6分別為(13.1±7.3)%、(22.7±2.9)%、(26.2±11.2)%、(25.8±7.1)%和(28.8±7.4)%,CD25結果與之相似,但均無統計學意義(圖2)。T細胞分泌的細胞因子IL-2和TNF-α表達在觀察期沒有顯著變化。淋巴細胞亞群比例也沒有顯著改變。

討論和結論

本研究對于移植后1年以上的穩定期腎移植患者以等效劑量從MMF轉換為EC-MPS治療后,對T細胞的抑制作用降低了2.6倍,T細胞活化標志物CD71的表達抑制在1個月后減少了1.7倍,T細胞活化標志CD25的表達也增加到1.6倍。

MPA特異性抑制T細胞增殖,T細胞因子的表達不受影響。本研究觀察到的換藥后T細胞功能的改變趨勢可能是由于MPA藥動學特性發生改變。研究中沒有發現FK506谷水平的變化,因此,T細胞增殖和活化增加的趨勢可能是由于EC-MPS對FK506藥物暴露的作用。EC-MPS治療后MPA tmax的患者間差異非常大,導致EC-MPS治療后藥效學生物標志物的差異也很大(圖1)。

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