2007年5月5日至9日，在美國(guó)舊金山Moscone會(huì)議中心召開(kāi)了第七屆美國(guó)移植大會(huì)(ATC),來(lái)自全球的5000余位臨床醫(yī)師蒞臨此次移植盛會(huì)�，F(xiàn)就有關(guān)嗎替麥考酚酯(MMF,驍悉)在腎移植領(lǐng)域中的臨床研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要介紹。

 

 

      2006年7月24日在瑞士首次公布了Symphony研究的1年結(jié)果,這是一項(xiàng)涉及1645例腎移植患者的前瞻性、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放式研究,旨在比較以嗎替麥考酚酯(MMF)為基礎(chǔ)聯(lián)用小劑量鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(CNI,如環(huán)孢素A、他克莫司等)或小劑量西羅莫司(SIR),與標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療(常規(guī)劑量環(huán)孢素A+MMF+糖皮質(zhì)激素)對(duì)腎移植患者術(shù)后1年的療效和安全性。

          　該研究結(jié)果顯示,抗CD25單抗+MMF+小劑量他克莫司+糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療方案可提供最好的腎功能[腎小球?yàn)V過(guò)率達(dá)64.5

      ml/(min·1.7m2)]、最低的經(jīng)活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)(BPAR,11.2%)發(fā)生率和最佳的1年后移植物存活率(94.2%)。4組相比,腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)和BPAR發(fā)生率具有顯著差異(P<0.0001)。該聯(lián)合治療方案可預(yù)防移植腎的排斥反應(yīng),最大限度地發(fā)揮移植器官的功能和延長(zhǎng)生存時(shí)間,并使患者處于更健康的生活狀態(tài)。安全性分析顯示,抗CD25單抗+小劑量他克莫司+MMF+糖皮質(zhì)激素組的安全性良好。

 

   1. 移植物功能延遲(DGF)和AR與移植后腎功能

  

H Ekberg等通過(guò)計(jì)算GFR來(lái)檢測(cè)發(fā)生或未發(fā)生DGF或AR、供腎死亡受者的長(zhǎng)期進(jìn)展情況。研究結(jié)果顯示,與未發(fā)生DGF者相比,移植后第1個(gè)月發(fā)生DGF的患者1個(gè)月時(shí)GFR下降了11.1

   

ml/(min·1.7m2);與未發(fā)生AR的患者比較,移植后第1個(gè)月時(shí)發(fā)生AR患者1個(gè)月時(shí)GFR下降了11.9

      ml/(min·1.7m2)。然而,移植后第1個(gè)月發(fā)生AR和DGF與繼發(fā)GFR下降無(wú)顯著相關(guān)性。在供體存活和死亡的患者中觀察到的結(jié)果相似。在已死亡移植物中,總DGF和1個(gè)月時(shí)AR的總發(fā)生率分別為33%和18%。在發(fā)生DGF的患者中,48%在第1個(gè)月時(shí)GFR>40

      ml/(min·1.7m2);相反,在未發(fā)生DGF的患者中有71%GFR>40

      ml/(min·1.7m2)。第1個(gè)月發(fā)生AR的患者中有45%在第1個(gè)月時(shí)GFR>40

      ml/(min·1.7m2);相反,未發(fā)生AR的患者這一比例為68%。在第1個(gè)月時(shí)GFR水平相似的患者中,發(fā)生和未發(fā)生DGF或早期AR患者間的繼發(fā)腎功能進(jìn)展無(wú)顯著差異。移植物生存在GFR水平不同的兩組間也無(wú)顯著差異。

   

結(jié)論:發(fā)生早期DGF或AR的患者移植后1個(gè)月的腎功能可能更差。然而,DGF和AR不會(huì)增加第1年腎功能丟失(renal function

      loss)的危險(xiǎn),提示DGF和AR與繼發(fā)腎功能水平有關(guān),而與腎功能的穩(wěn)定性無(wú)關(guān)。

  

     研究者將供腎分為腎存活供腎(LD)、標(biāo)準(zhǔn)供腎(SCD)和標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展供腎(ECD)3種。在移植后第1個(gè)月和第12個(gè)月測(cè)定GFR和GFR下降幅度。結(jié)果顯示,移植后第1年,LD組的GFR最高,而ECD組最低;供腎質(zhì)量與初始腎功能更顯著相關(guān),而并非與惡化速度相關(guān)。在不同供腎質(zhì)量組中,免疫抑制治療均未顯示出可顯著改變GFR進(jìn)展的結(jié)果。

 

      　　　Herwig-Ulf等對(duì)移植后第1年受者和供者的基線狀態(tài)及免疫抑制方案與BMI進(jìn)展的相關(guān)性進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示,12個(gè)月時(shí)標(biāo)準(zhǔn)劑量環(huán)孢素A組、小劑量環(huán)孢素A組、小劑量他克莫司組和小劑量西羅莫司組的BMI分別增加了1.7、1.7、1.4和1.1

      kg/m2,與基線相比均有顯著差異(P<0.001)。免疫抑制方案與移植后第1年BMI增加顯著相關(guān),但與多項(xiàng)代謝綜合征實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)關(guān)。這一結(jié)論還需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

 

      　　　Halloran等采用國(guó)際多中心Symphony研究來(lái)比較4種免疫抑制療法對(duì)血壓控制的影響。結(jié)果顯示,移植后1個(gè)月時(shí),MMF+小劑量他克莫司組患者的血壓水平最低,收縮壓為132.5

      mmHg,舒張壓為78.5 mmHg。移植后12個(gè)月時(shí),MMF+小劑量他克莫司組患者的收縮壓為129.6 mmHg,舒張壓為77.2

      mmHg。該研究證實(shí),在移植后第1年里,與接受MMF+標(biāo)準(zhǔn)劑量環(huán)孢素A或MMF+小劑量環(huán)孢素A的患者相比,接受MMF+小劑量他克莫司或MMF+小劑量西羅莫司患者的血壓控制更充分。

 

    美國(guó)Meier-Kriesche等進(jìn)行了OPTICEPT試驗(yàn),旨在比較接受持續(xù)控制濃度或固定劑量MMF與標(biāo)準(zhǔn)或低水平CNI聯(lián)合治療時(shí),對(duì)MMF進(jìn)行治療性監(jiān)測(cè)在同種異體腎移植受者的腎功能及優(yōu)化腎移植物轉(zhuǎn)歸方面的作用。

         

該研究是為期2年、開(kāi)放標(biāo)簽、前瞻性、隨機(jī)、多中心研究。目標(biāo)人群是單器官、同種異體腎移植受者。篩選時(shí)根據(jù)CNI類型對(duì)718例患者進(jìn)行分層�；颊弑浑S機(jī)分為控制濃度MMF+低水平CNI組(MMFCC/CNIRL)、控制濃度MMF+標(biāo)準(zhǔn)水平CNI組(MMFCC/CNISL)和固定劑量MMF(1 g, bid)+標(biāo)準(zhǔn)水平CNI(MMFFD/CNISL)3組。根據(jù)麥考酚酸(MPA)濃度來(lái)調(diào)整劑量:環(huán)孢素組MPA濃度需達(dá)到≥1.3μg/ml,他克莫司組MPA≥1.9 μg/m

 

         

      　結(jié)果顯示,各治療組患者的基線特征及腎功能相似。所有治療組中的大多數(shù)患者不能達(dá)到或維持免疫抑制藥物的目標(biāo)水平,說(shuō)明患者依從該研究設(shè)計(jì)的復(fù)雜性。接受他克莫司治療的患者中,第3天的MPA的曲線下面積(AUC)、種族和供者年齡對(duì)12個(gè)月時(shí)患者的GFR有顯著影響�？傊�還不能從目前的研究數(shù)據(jù)中明確,在同種異體受者中監(jiān)測(cè)MMF藥代動(dòng)力學(xué)是否會(huì)帶來(lái)益處,也不能明確腎功能與降低CNI水平之間的相關(guān)性。

         

   結(jié)果顯示,1年時(shí),由于免疫抑制藥物達(dá)到了相似的水平,因此3組的總體轉(zhuǎn)歸情況相當(dāng)。在每個(gè)CNI亞組中,MPA

AUC水平似乎也相當(dāng)。3組的安全性相似。

    結(jié)論:根據(jù)目前現(xiàn)有的研究資料,還不能得出關(guān)于監(jiān)測(cè)MMF藥代動(dòng)力學(xué)有益于腎功能受者的結(jié)論,研究者也不能明確腎功能與降低CNI水平之間的關(guān)系。

         

    Patel等進(jìn)行的這項(xiàng)研究旨在評(píng)價(jià)MMF和西羅莫司聯(lián)用,作為一種無(wú)CNI治療方案,對(duì)同種異體受者腎功能保留的作用。

        

    該研究是一項(xiàng)為期2年的、開(kāi)放標(biāo)簽、前瞻、隨機(jī)、對(duì)照研究,并在35個(gè)中心進(jìn)行。目標(biāo)人群為接受腎移植30~180天的患者,他們至少接受過(guò)14天的MMF與1種CNI(環(huán)孢素A或他克莫司)聯(lián)合治療。被納入研究的305例患者被隨機(jī)分為兩組,一組在隨機(jī)后72小時(shí)內(nèi)撤掉環(huán)孢素A或他克莫司治療并開(kāi)始西羅莫司治療,另一組繼續(xù)他克莫司或環(huán)孢素A治療。MMF用量：1~1.5 g,bid;西羅莫司:2~10 mg為負(fù)荷劑量,隨后血藥濃度維持在5~10 ng/ml。

    

     研究結(jié)果顯示,1年時(shí),接受MMF+西羅莫司的患者(98例)和MMF+CNI患者(110例)移植后隨機(jī)化的平均時(shí)間分別為(115.5±55.0)天和(112.7±49.0)天。MMF+西羅莫司組、MMF+環(huán)孢素組和MMF+他克莫司組基線時(shí)GFR水平相似,分別為(60.7±24.4)、(57.3±25.1)和(59.8±25.7) ml/(min·1.7m2),而12個(gè)月后的GFR分別為(68.7±24.1)、(55.0±22.9)和(56.7±24.1) ml/(min·1.7m2)。

                    　

    結(jié)論:根據(jù)208例患者的1年結(jié)果,撤出CNI后,MMF+西羅莫司與腎功能改善相關(guān)。治療12個(gè)月后,MMF+西羅莫司組患者的GFR增加,但晚期AR發(fā)生率未見(jiàn)增加。完成305例的隨訪將為這些治療策略對(duì)腎功能的影響提供更明確的長(zhǎng)期評(píng)價(jià)。

        

   

TranCept是一項(xiàng)對(duì)移植術(shù)后至少6個(gè)月才轉(zhuǎn)為使用MMF腎移植受者進(jìn)行的多中心、前瞻性臨床觀察研究。研究者按移植后啟用MMF的時(shí)間將患者分為A、B、C、D

    4組,分別在移植后6個(gè)月至1年時(shí)、>1年至2年時(shí)、>2年至5年時(shí)以及>5年時(shí)使用MMF。

         

   研究結(jié)果顯示,納入的1710例患者在開(kāi)始MMF治療后,50%以上患者的腎功能獲得改善(與開(kāi)始MMF治療前相比,P<0.001),GFR斜率變化在開(kāi)始MMF治療時(shí)為2.57

      ml/(min.y)。因腎功能下降而開(kāi)始MMF治療的患者中,CNI減量或撤除患者的GFR斜率變化分別為3.65 ml/(min.y)和2.31 ml/(min.y)。AR發(fā)生率分別為:可評(píng)估人群為2.5%,接受了1年以上隨訪的患者(1265例)為3%,完全撤除CNI的患者(103例)為2.9%。A、B、C組的AR發(fā)生率為3%,D組為1.5%。移植物丟失的發(fā)生率在可評(píng)估人群中為1.7%。來(lái)自老年人的移植物發(fā)生移植物丟失的危險(xiǎn)有增高趨勢(shì),A、B、C、D組移植物丟失發(fā)生率分別為3%、6%、5%和10%。嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率:可評(píng)估人群為5%,隨訪1年以上者為5.5%。3.9%的患者引入MMF治療是由于既往治療方案的相關(guān)毒性問(wèn)題。

        

     結(jié)論:引入MMF可能對(duì)腎功能有益,甚至在移植后5年以后再引入也仍然有益。腎功能改善與因腎功能下降而引入MMF治療和減小CNI劑量或撤除CNI強(qiáng)烈相關(guān)。