20(R)-人參皂甙Rg3抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

    人參是我國名貴的傳統(tǒng)中草藥，早在二千多年前就被用來治病強(qiáng)身。人參皂甙是人參的有效化學(xué)成分，目前已從人參中分離出40余種人參皂甙單體成分[1]。其中重要成分20(R)-人參皂甙Rg3的研究僅有20余年歷史，但其抗腫瘤作用卻廣受重視。現(xiàn)將其一般特點(diǎn)及抗癌機(jī)制加以綜述。

    1.  20(R)—人參皂甙Rg3的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

    20(R)—人參皂甙Rg3是日本學(xué)者北川勛于1980年首先制備出，并確定其分子式的。隨后日本、中國、韓國、德國、美國等國家學(xué)者也不同程度地開展了對其研究。20(R)—人參皂甙Rg3是從紅參(栽培人參經(jīng)曬干或烘干再蒸制而成)中微量提取的，其提取率僅為0.003％，是人參二醇類四環(huán)三萜皂甙中人參皂甙，分子式為C42H72O13，分子量為784.30，化學(xué)名為：20(R)-達(dá)瑪烷烯二醇-3-O-β-D-葡萄吡喃糖基(1-2)-β-D-葡萄吡喃糖。它可融于甲醇、乙醇，水中溶解度低，不融于乙醚、氯仿。它與20(S)-人參皂甙Rg3是同型異構(gòu)體，它的降解產(chǎn)物是20(R)-人參皂甙Rh2[2]；盡管三者有相似之處，但功能上不盡相同，以20(R)-人參皂甙Rg3的抗腫瘤作用最為明顯。

    2.  20(R)-人參皂甙Rg3抗腫瘤的作用機(jī)制
 
    2.1  抑制腫瘤細(xì)胞的增殖

    國內(nèi)學(xué)者富力和魯岐應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)研究，發(fā)現(xiàn)20(R)-人參皂甙Rg3可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，主要作用于G2期，可有效抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂前期蛋白質(zhì)和ATP的合成，使腫瘤細(xì)胞增殖速度減慢。韓萍等[3]認(rèn)為人參皂甙Rg3有抗腫瘤生長的作用，且與其他抗腫瘤藥物，如5-氟尿嘧啶、長春新堿、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤等合用，有明顯的協(xié)同作用。

    2.2  抑制腫瘤細(xì)胞浸潤

    Kitagawa等[4]發(fā)現(xiàn)人參皂甙Rg3可選擇性抑制癌細(xì)胞的浸潤。Shinkai等[5]通過體外抗浸潤試驗(yàn)證明表明：人參皂甙Rg3能明顯抑制小鼠腹水肝癌細(xì)胞(MMl)、B16FE7黑色素瘤、人小細(xì)胞肺癌(OC-10)和人胰腺癌細(xì)胞(PSN-1)的單層浸潤；在25umoL／L劑量下，對上述癌細(xì)胞浸潤的抑制率分別為89.0％、73.7％、84.2％和59.1％，對油酰磷酯酸(LPA)誘導(dǎo)腸系膜浸潤的抑制率分別為93.8％、89.0％、90.0％和89.0％；其機(jī)理主要是通過劑量依賴性抑制LPA導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)Ca2+的上升，從而抑制了癌細(xì)胞的單層細(xì)胞浸潤。但是，結(jié)構(gòu)相似的同系物人參皂甙Rb2、20(R)-Rg2、20(S)- Rg3的抗浸潤作用較弱；人參皂甙Rh1-Rh2、20(R)-Rhl、-Rc、-Re均無抗浸潤活性。

    2.3  對腫瘤細(xì)胞的抗轉(zhuǎn)移作用

    Mochizuki等[6]在B16-BL6黑色素瘤和26-M3.1結(jié)腸腺癌引起肺轉(zhuǎn)移的試驗(yàn)中，比較從紅參中提取的母核相近的3種人參皂甙：20(R)-人參皂甙Rg3和20（s）-人參皂甙Rg3及人參皂甙Rb2抗腫瘤的作用。結(jié)果表明：20(R)-人參皂甙Rg3和20(s)-人參皂甙Rg3有抑制B16—BL6黑色素瘤細(xì)胞浸潤基底膜、抑制腫瘤細(xì)胞與纖維粘連蛋白和層粘連蛋白的粘附和入侵的作用，并且抑制腫瘤周圍新生血管的形成，故有抑制B16-BL6黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移的作用(但不抑制腫瘤大小的變化);而人參皂甙Rb2則無此作用。在26—M3.1結(jié)腸腺癌引起肺轉(zhuǎn)移的試驗(yàn)中，20(R)-人參皂甙Rg3和20(S)-人參皂甙Rg3及人參皂甙Rb2均有抑制肺轉(zhuǎn)移的作用；20(R)-人參皂甙Rg3和20(S)-人參皂甙Rg3口服或靜脈給藥均有此作用，人參皂甙Rb2只有靜脈給藥時(shí)才有此作用。 Iishi等[7]報(bào)告：20(R)-人參皂甙Rg3能抑制Wistar大鼠大腸腺癌的腹膜轉(zhuǎn)移，5mg／kg劑量時(shí)腹膜轉(zhuǎn)移率由57％下降到13％。

    2.4  抑制胃癌誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖

    王杰軍等[8]研究發(fā)現(xiàn)：20(R)-人參皂甙Rg3雖對血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖沒有直接的影響，對胃癌細(xì)胞增殖沒有影響，且經(jīng)Rg3作用后的胃癌細(xì)胞條件培養(yǎng)液不影響對血管內(nèi)皮細(xì)胞的促增殖作用，但Rg3能抑制胃癌細(xì)胞條件培養(yǎng)液誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。其機(jī)理可能是通過下調(diào)增殖期血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)生長因子受體的表達(dá)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞分泌的生長因子的敏感性降低，從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。

    2.5  促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的朋凋亡

    細(xì)胞凋亡(Apoptosis)是指一組生化、形態(tài)特征明顯的細(xì)胞死亡，其特征為細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)凋亡小體，即細(xì)胞受體內(nèi)、外各種刺激后出現(xiàn)細(xì)胞核固縮、染色質(zhì)濃聚、細(xì)胞膜皺折、最后裂解成許多有膜包裹的顆粒----凋亡小體。富力、魯岐在細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)研究中觀察到20(R)-人參皂甙Rg3促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生凋亡峰。

    2.6  提高荷瘤小鼠的免疫功能

    王庭富等[9]通過研究表明：人參皂甙Rg3可明顯提高小鼠碳粒廓清速率、提高荷瘤小鼠的免疫器官(脾臟、胸腺)重量、血清溶血素含量、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力、NK細(xì)胞活性，從而提高小鼠非特異性免疫和特異性(包括細(xì)胞免疫和體液免疫)免疫功能。這種促進(jìn)免疫功能的作用還與劑量有一定關(guān)系，以1.5—3.0mg／kg為最佳劑量范圍。

    3  20(R)—人參皂甙Rg3的臨床應(yīng)用

    不久前，國內(nèi)學(xué)者富力、魯岐通過多年的研究，改進(jìn)了從紅參中提取20(R)-人參皂甙Rg3的方法，首次實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)，經(jīng)過由中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院牽頭，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、南京八一醫(yī)院腫瘤中心等8家符合GCP要求的大單位為中心的臨床研究，現(xiàn)已獲得國家一類新藥證書，正式藥名為參—膠囊。

    I期臨床試驗(yàn)：人體耐受性試驗(yàn)表明參一膠囊安全范圍廣，所推薦的Ⅱ期臨床試用劑量(0．8mg／kg／d)無任何毒副作用；人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，口服吸收良好，給藥15—30分鐘后血液中即可檢出藥物吸收峰，給藥1.0—1.5小時(shí)后血藥濃度達(dá)至高峰，其半衰期為(4．84土1.41)小時(shí)：在所試劑量范圍內(nèi)(0.8—3.2mg／kd／d)，隨劑量增大，血藥最大濃度成正比增大，提示人參皂甙藥物代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收、消除過程。

    Ⅱ期臨床試驗(yàn)：通過對484例屬中醫(yī)氣虛癥的癌癥(包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等)患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)，應(yīng)用參一膠囊的253例帶瘤患者化療，肺癌有效率(PR十CR)為33.3％，比單純化療組有效率提高20.4％，比應(yīng)用其他中成藥如參芪組提高16．6％。乳腺癌、胃癌、肝癌化療時(shí)應(yīng)用參一膠囊后有效率也均較單純化療組提高。研究還表明：應(yīng)用參一膠囊后能明顯改善化療氣虛癥的證候，有增效解毒的作用，諸如改善神疲氣乏、少氣懶言、呼吸氣短、納谷少馨、自汗等；能提高腫瘤患者免疫功能，使NK細(xì)胞、T細(xì)胞亞群(CD4／CD8)數(shù)量提高，并對化療引起的白細(xì)胞下降有保護(hù)作用；提高腫瘤患者的生存質(zhì)量，Karnofsky評(píng)分上升，體重有所增加；無明顯毒副作用，無心、肝、腎功的損害，僅見2例有口干、口舌生瘡。劉基巍等[10]應(yīng)用參一膠囊對乳腺癌化療患者進(jìn)行免疫扶正Ⅱ期臨床研究，也表明參一膠囊在乳腺癌患者化療期間應(yīng)用可以明顯改善患者的氣虛癥候，并可提高患者的免疫功能。

    綜上所述，盡管20(R)-人參皂甙Rg3研究歷史較短，但其具有抑制腫瘤生長、抗腫瘤轉(zhuǎn)移和浸潤、增效解毒、提高機(jī)體免疫力等作用，將可以作為腫瘤綜合治療中的一種重要方法，并對防止術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療帶來新的廣闊前景，但其確切機(jī)制，包括抗腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移等作用還有待于進(jìn)一步的研究。

    參考文獻(xiàn)：

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2 寒川慶一，山下秀之，松田秀秋，等．高速液體クロヌトグうつィ-にょゐ各種藥用人參中サボニの一齊分析．藥學(xué)雜志，1995，115（3）：241-249.
3 韓 萍 陳拯民．含人參皂甙Rg3的藥物可選擇性抑制癌細(xì)胞．國外醫(yī)學(xué)植物藥分冊，1994，9(2)：89．
4 Kitagaawa I,Akedo H,Shinkai K,et al.Inhibition of cell invasion and metastasis by ginsenosis Rg3.Ginseng Rev,1995,16:16-20
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6 Mochizuki-M,Yoo-YC,Matsuzawa-K,et al.Inhibitory effect of tumor metastasis in mice by saponins, ginsenoside-Rb2, 20(R)- and 20(S)-ginsenoside- Rg3, of red ginseng. Biol-Pharm-Bull. 1995; 18(9): 1197-1202
7 Iishi-H,Tatsuta-M,Baba-M,et al.Inhibition by ginsenoside Rg3 of bombesin-enhanced peritoneal metastasis of intestinal adenocarcinomas induced by azoxymethane in Wistar rats. Clin-Exp-Metastasis. 1997; 15(6): 603
8 王杰軍, 王兵, 郭靜,等. 人參皂甙Rg3對胃癌誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制作用.臨床腫瘤學(xué)雜志 1999；4（2）：68
9 王庭富，孟正木. 人參皂甙Rg3對免疫功能的影響.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 1999；30（2）： 133-135
10 劉基巍， 孫亮新， 趙翌，等.參一膠囊對乳腺癌化療患者免疫扶正Ⅱ期臨床研究.中國腫瘤臨床 2000，27（7）：534-536

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