維度新(阿戈美拉汀片)的藥理毒理及藥代動力學研究

    維度新（阿戈美拉汀片）用于治療抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用。多項臨床研究證實維度新（阿戈美拉汀片）具有明顯的抗抑郁作用，且起效較快，對抑郁以及伴隨的焦慮癥狀均有較好的療效。為方便患者更多的了解新藥維度新（阿戈美拉汀片）的知識，百濟藥師從藥理毒理及藥代動力學為您講解維度新（阿戈美拉汀片）。

    維度新（阿戈美拉汀片）藥理毒理

    遺傳毒性：阿戈美拉汀Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人外周血淋巴細胞遺傳學試驗、程序外DNA合成（UDS）試驗、微核試驗結果均為陰性。

    生殖毒性：阿戈美拉汀在經(jīng)口給藥劑量低于240mg/kg時對雌性和雄性大鼠的生育力未見影響（NOAEL），在此劑量下動物暴露量比人用劑量25mg時暴露量高300倍。胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗中，大鼠中阿戈美拉汀劑量高至640mg/kg時未見胚胎毒性和致畸性；家兔劑量高至450mg/kg時未見胚胎毒性和致畸性；上述劑量母體暴露量大約分別是人用劑量25mg時物暴露量的720和300倍。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，在母體暴露量為人用劑量25mg時暴露量的280倍時，未見明顯異常。

    致癌性：大鼠與小鼠分別經(jīng)口給予維度新40、120、360mg/kg或125、500、2000mg/kg，連續(xù)104周，按暴露量計算分別相當于人用劑量25mg時暴露量的7.5、22、110倍或5、10、47.5倍。大鼠中，劑量≥120mg/kg的雄性動物肝腺瘤發(fā)生率增加，360mg/kg劑量組雄性動物肝癌發(fā)生率增加；小鼠中，500、2000mg/kg劑量組肝腺瘤發(fā)生率增加，2000mg劑量下雌雄動物的肝癌的發(fā)生率增加。 

    維度新（阿戈美拉汀片）藥代動力學

    吸收和生物利用度：阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好(≥80%)。絕對生物利用度低(口服治療劑量<5%)，個體間差異較大。與男性個體相比，女性的生物利用度較高。口服避孕藥會增加藥物的生物利用度，而吸煙會使生物利用度降低。服藥后1-2小時內(nèi)達到血漿峰濃度。

    在治療劑量范圍內(nèi)，阿戈美拉汀的系統(tǒng)暴露隨劑量升高而成比例地增加。高劑量時，首過效應達到飽和。進食(標準飲食或高脂飲食)不影響阿戈美拉汀的生物利用度或吸收率。高脂飲食會增加個體差異。

    分布：穩(wěn)態(tài)分布容積約為35L，血漿蛋白結合率為95%，與藥物血漿濃度無關，不受個體年齡或者腎臟功能的影響。但肝功能損害患者游離藥物濃度可升高1倍。

    生物轉化：阿戈美拉汀口服后主要經(jīng)肝臟CYP1A2同工酶迅速代謝，CYP2C9和CYP2C19同工酶也參與阿戈美拉汀的代謝，但作用較小。主要代謝產(chǎn)物羥化阿戈美拉汀和去甲基阿戈美拉汀均無活性且在體內(nèi)迅速結合，并經(jīng)尿液排出。

    消除：阿戈美拉汀消除速率快，平均的血漿消除半衰期為1-2小時，清除率較高（約為1100mL/min），主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排泄，其中原型藥物成分可忽略不計。重復給藥不會改變藥物的藥代動力學過程。

    腎臟損害：在嚴重腎臟損傷患者，藥代動力學參數(shù)未發(fā)生相關改變（n=8例，25mg單劑量）。但是，由于中度或重度腎功能損害患者使用阿戈美拉汀的臨床資料有限，因此給該類患者處方時需謹慎。

    肝功能損害：在一項專門針對伴有慢性輕度（Child-PughA級）或中度（Child-PughB級）肝損害的肝硬化患者的研究中，與相匹配（年齡、體重、吸煙習慣）的無肝損害的志愿者相比，輕、中度肝損害患者服用25mg阿戈美拉汀的暴露量顯著升高（分別升高70倍和140倍）。

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