第18屆國際ALS/MND專題研討會ALS治療進展

    2007年12月1-3日,第18屆國際肌萎縮側索硬化癥/運動神經元病(ALS/MND)專題研討會在加拿大多倫多召開。會議就ALS的發病機制、病理生理、臨床基因診斷和生物學標記物、細胞生物學和病理、流行病學、動物模型、臨床電生理和影像學技術、臨床藥物研究和設計、治療策略和臨終關懷等十余個專題進行了交流。北京協和醫院、北京大學第三醫院、中山大學第一醫院、四川大學華西醫院的9篇壁報參與了交流。國內參會專家崔麗英、蒲傳強、樊東升、張成、李曉光、張俊、黃旭升、商慧芳、李存江、吳志英、盧家紅、及姚曉黎共同撰寫了本期會議報道。

    諸藥優劣初露端倪,臨床研究尚需深入

     利魯唑是目前全球唯一經美國FDA批準治療ALS的有效藥物。各國研究者也對其他藥物的療效和安全性進行了探討。

     TRO19622患者耐受性良好

     體內外研究均證實TRO19622(低分子量膽固醇樣分子)具有促進神經元生存及神經再生的作用。法國研究者將36例ALS患者分為3組,分別給予TRO19622口服125、250、500 mg/d連續1個月,發現患者能較好耐受該藥。

     血管內皮生長因子、血管生成因子和粒細胞集落刺激因子可能安全有效

     俄羅斯研究者予5例ALS患者每月1次對6個不同部位肌肉注射編碼血管內皮生長因子和血管生成因子的腺相關病毒,觀察臨床療效和安全性。10個月后,對照組5例中有2例死亡,試驗組全部生存。隨訪1年兩組患者病情進展速度無明顯差別,試驗組患者未發生嚴重不良反應,僅在注射后數小時出現流感樣癥狀。研究仍在進行。

     意大利一項多中心臨床試驗(n=20)證實,皮下注射粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療ALS安全性較好,副作用輕微。北京大學第三醫院類似研究(n=13)的初步結果提示,重組人類G-CSF(rhG-CSF)可能短期延緩ALS患者神經功能缺損的進展,但有待大樣本研究。

     雷沙吉蘭、依達拉奉、一水肌酸嶄露頭腳

     以色列研究者對18例ALS患者的初步觀察發現,雷沙吉蘭(rasagiline,一種被體內外研究證實有神經保護作用的新型抗帕金森病藥)2 mg/d可能對控制病情進展有積極作用,值得進一步研究。

     日本學者對49例ALS患者進行的非隨機研究提示,對生存時間超過3年的患者,自由基清除劑依達拉奉可能有利于阻止病情進展。

     美國學者分析3項(n=386,其中治療組191例)隨機、安慰劑對照的臨床試驗結果發現,一水肌酸有延長ALS患者生存期的傾向。

     沙利度胺可能弊大于利

     ALS轉基因小鼠實驗提示,沙利度胺具有較強的抗炎作用,并可延長病鼠生存期。但來自德國的隨機隊列研究證實,沙利度胺可使ALS患者發生嚴重心動過緩,并提示這一副作用很可能與ALS患者自主神經系統的亞臨床損害有關。

     丙戊酸未顯示療效

     荷蘭Utrecht大學研究者進行了一項使用丙戊酸治療163例ALS患者的隨機、安慰劑對照的序列研究。結果提示丙戊酸在延長患者生存期及延緩病情進展方面未顯示療效,對患者外周血單個核細胞中SMN mRNA及蛋白表達也沒有影響。

     米諾環素似乎有害無益

     對來自美國31個中心的412例ALS患者進行的隨機、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗發現,米諾環素(400 mg/d)治療組患者病情加重較對照組更快(P=0.005),兩組患者的生存率、日常生活能力及嚴重不良反應無差別,提示米諾環素治療ALS有害無益。

    重視護理與生命支持,提高患者生活質量

     本次會議關于ALS對癥治療和護理的內容占了相當比例。臨床專家、患者、護理人員、新聞工作者對救治ALS過程中使用無創通氣的指征、進行胃造口和氣管切開的時機、如何提高患者生活質量以及精神關懷和護理等進行了熱烈的討論。

     德國Borasio教授:強調維持和提高患者的生活質量

     德國Borasio教授指出,對現階段尚不能治愈的疾病如ALS/MND,應在患者整個生命過程中給予其最高的生活質量。生活質量不僅體現在身體器官功能方面,更重要的是體現在人生的價值、生命的尊嚴和意義、對治愈的希望等。患者的家庭成員和護理人員在這方面起關鍵作用。

     英國Oliver醫師:各種生命支持手段如何選擇

     英國Oliver等對英國、美國和日本醫師對ALS患者進行胃造口、無創性通氣支持、氣管切開和終止生命支持的選擇進行了研究。對112份調查問卷的分析表明,各國被調查患者年齡和性別比例相似,日本患者生存時間最長,主要原因是日本使用無創及有創通氣治療比例最大。英國、美國和日本患者中接受胃造口者分別占23%、50%和35%,無創通氣者占13%、20%和36%,有創通氣者占4%、0和9%。所有患者中86%死于呼吸衰竭或肺炎。美國Albert醫師強調,長期機械通氣可延長患者生命。日本報告一例患者已接受氣管切開及正壓通氣等綜合治療13年,他仍期待著被治愈的一天。

     法國Clavelou醫師:鼻飼可改善患者生活質量

     法國Clavelou醫師報告了一項關于鼻飼對ALS患者生活質量和存活率影響的前瞻性研究的結果。2003年1月至2007年1月,他們對法國16個教學醫院接受和不接受鼻飼的ALS患者每3個月進行一次生活質量量表評估及體重和呼吸功能的測試。他們共收集到383例患者(男213例,女170例),平均年齡為61歲。115例因明顯體重下降、進食時間長、吞咽困難用鼻飼,63例拒絕鼻飼。結果顯示,鼻飼半年以上的患者體能和生活質量均有改善,存活時間延長。

     新技術、新工具:輔助患者說寫交流

     近年來,輔助ALS患者說話和寫字的技術有較大發展,有的已轉化為商品,包括語言的表達、輸出、接收和微處理器的裝置。眼跟蹤系統裝置可有效改善重癥患者通過鍵盤與外界的交流。自動語言識別系統適用于構音障礙的患者,能將含糊不清的語言變成可識別的話語。實際上,提高ALS患者與外界交流的能力,也是一種重要的治療方法和提高生活質量的手段。

    嗅鞘細胞治療引發爭議

     荷蘭學者Leonard H. van den Berg一篇題為“Unproven cell-based treatments for ALS/MND: Lessons from Beijing”的報告引起了中國同行的注意。他結合德國魯道夫教授訪問北京某醫院神經再生和功能康復研究所的照片,對該院使用4~5月齡流產胎兒嗅鞘細胞進行脊髓和(或)腦內雙側放射冠注射治療ALS的情況進行了多方面的介紹和分析。

     他對該院治療的12例患者進行了前瞻性隊列研究,分別于治療前2、4個月,治療開始前及治療后4、12個月進行系統評價。

     結果表明,7例患者注射后1天內即感覺功能有改善或肌力增加,3例無變化,2例病情加重。10例死亡,中位生存期為2.9年。1例出現深靜脈血栓,1例因肺炎出現呼吸衰竭,1例每天需要輔助呼吸16小時以上。

     他的結論是,沒有證據提示嗅鞘細胞注射治療ALS具有長期(4周以上)療效,并且該治療具有較多副作用的危險,包括感染、呼吸功能減退、血栓及高額費用。該治療有短期(4周以內)療效并非是發生了神經功能重建,而可能與使用激素、安慰劑效應、功能鍛煉及良好的護理和人文關懷有關。