力如太治療肌萎縮側索硬化癥的藥理學基礎

    力如太(利魯唑片)是唯一得到美國FDA的批準的治療肌萎縮側索硬化癥的藥物，肌萎縮性側索硬化癥（ALS）或運動神經元疾病是一種漸進的致命性疾病，谷氨酸毒性是神經元損傷的一種可能原因，本品能保護所培養的運動神經元免受谷氨酸激活的毒性影響。

    1.肌萎縮性側索硬化癥（ALS）或運動神經元疾病是一種漸進的致命性疾病。該病有兩種發病形式:肢體發病或延髓發病。兩者均表現為上、下運動神經元喪失，導致漸進性和不可逆性的肌肉消瘦和無力。盡管該病發病機理尚未完全弄清，但谷氨酸毒性是神經元損傷的一種可能原因。因此目前已將能調節中樞神經系統中谷氨酸水平的藥物作為可行性療法。苯并噻唑類藥物利魯唑就是這類抗谷氨酸藥物，其神經保護作用機理復雜，涉及幾個不同過程。已經知道的是它能抑制谷氨酸在突觸前釋放并能與受體結合防止谷氨酸的激活。本品也可使神經末梢及細胞體上的電位依賴性鈉通道失活，刺激依賴G蛋白的信號傳導過程。在體外，本品能保護所培養的運動神經元免受谷氨酸激活的毒性影響，并防止ALS病人因缺氧或暴露于CSF中的毒性因素而導致的神經元死亡。在脊柱運動神經元變性的小鼠模型中，本品能改善其可動性。

    2.在體外細胞培養模型中，力如太能明顯預防谷氨酸引起的急、慢性細胞損傷，提示其細胞保護作用。在家族性肌萎縮側索硬化(FALS)動物模型中，力如太延長FALS-SOD轉小鼠的生存期和(或)改善其活性。1994年Bensimon等_2首次報道了力如太前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照試驗，治療MS155例，結果1a后患者生存數明顯增多，并證明力如太對以球部癥狀發病者比四肢癥狀發病者效果明顯。治療組肌力下降和對照組相比明顯減慢。隨后Lacomblez等報道了多中心參與的959例ALS治療結果，認為100和200mg•d治療組均能降低氣管切開或死亡的危險，且差異無顯著性。肢體起病和球部起病的患者同樣有效。力如太確切的神經保護機制尚未完全明了。Doble認為，主要有4種作用機制：

    ①直接但非競爭性地阻斷谷氨酸的受體；
    ②抑制突觸前谷氨酸的釋放；
    ③封閉電壓依賴性鈉通道；
    ④興奮0蛋白耦聯的信號傳導系統。綜合以往臨床經驗，認為力如太可延緩ALS患者氣管切開前時間，延緩肌無力惡化程度，但不能逆轉該病病程。

    3.ALS的病因至今未明除5％一10％的病人有家族史外，大多為散發型。目前關于ALS的病因假說有多種其中谷氨酸興奮毒性和氧化反應過度是當前研究的熱點。谷氨酸是哺乳動物腦中主要的興奮性神經遞質.中樞神經系統約三分之一的快速興奮性突觸是谷氨酸介導的部分谷氨酸能神經元軸突與運動神經元細胞體形成神經突觸。生理情況下谷氨酸在興奮沖動的作用下釋放至突觸間隙.彌散到突觸后膜.與突觸后膜上的NMDA(N一甲基一D—f-)冬氨酸受體)和AMPA受體(紅藻氨酸受體)結臺，導致受體依賴型離子通道開放.引起鈉離子和鈣離子內流.從而提高運動神經元的興奮性。剩余的谷氨酸被突觸前膜的受體再攝取或通過周圍膠質細胞的攝取分解。但是當谷氨酸I過度釋放或清除路徑發生障礙的病理情況下.過多的谷氨酸聚集在突觸間隙中過度而持久地作用于相應受體。導致①鈉離子過度內流，進而引起細胞滲透性水腫和破裂。鈣離子內流和內源性鈣離子介導的胞外分泌.進一步激活各種蛋白激酶.產生大量自由基，導致自身結構受到攻擊。這種破壞性作用稱為興奮性氨基酸神經毒性作用。力如太至少可以從如下三個方面阻斷上述環節：

    A實驗表明.力如太可減少谷氨酸釋放但其機理還有待于進一步研究。
    B.力如太可阻斷興奮性氨基酸的受體，這種阻斷作用是非競爭抑制.且是可逆的。
    C.力如太還可直接抑制神經末梢和神經元細胞體上的電壓依鞍的鈉通道.從而抑制突觸前膜的興奮性也能部分阻止突觸后膜受體耦聯的興奮作用。

    因此，力如大可以從多方面直接或間接減輕谷氨酸的興奮性神經毒性作用.這是力如太治療ALS的藥理學基礎。

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