柳氮磺吡啶治療類風(fēng)濕的研究進(jìn)展

　　柳氮磺吡啶為磺胺類抗菌藥，柳氮磺吡啶具有抗炎和抗菌的雙重作用。近年的許多資料表明，它還能抑制免疫復(fù)合物及類風(fēng)濕因子的合成，從而對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫病理損傷發(fā)生影響。柳氮磺吡啶用于治療炎性腸病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎已有40多年的歷史。由于柳氮磺吡啶以往多為短期和非對(duì)照應(yīng)用，因此人們?cè)�一度�?duì)其療效褒貶不一。20世紀(jì)70年代后期的試驗(yàn)證明，該藥可改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀，并能使C反應(yīng)蛋白和血沉有不同程度下降。

　　柳氮磺吡啶在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的地位

　　同其他DMARDs及生物制劑的對(duì)比
　　大量l臨床試驗(yàn)表明，在改善Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)(RAI)、握力、晨僵時(shí)間、ESR、疼痛評(píng)分、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)方面．SASP與來氟米特、羥氯喹(HCQ)、青霉胺、MTX、注射金療效類似。其他指標(biāo)如ACR20應(yīng)答率、醫(yī)師及患者總體病情評(píng)估、患者功能狀態(tài)評(píng)估、影像學(xué)指數(shù)(如Larsen評(píng)分)．薈萃分析表明SASP同MTX、青霉胺、注射金療效類似，是較有效的傳統(tǒng)DMARDsI。SASP同來氟米特為期6個(gè)月雙盲試驗(yàn)顯示二者療效類似，且柳氮磺吡啶較來氟米特有更顯著降ESR作用。不足的是隨訪2年后發(fā)現(xiàn)SASP在改善ACR20、總體評(píng)估和身體功能、延緩影像學(xué)進(jìn)展方面均弱于來氟米特。

　　研究顯示柳氮磺吡啶較其他傳統(tǒng)DMARDs起效要早。但較生物制劑慢。有報(bào)道SASP與e—tanercept在24周時(shí)ACR20應(yīng)答率分別為28％比74％。且這種差異在第2周時(shí)已很明顯。

　　聯(lián)合治療
　　多數(shù)研究顯示聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療，三聯(lián)優(yōu)于兩聯(lián)．故目前多主張?jiān)缙诼?lián)合治療，三聯(lián)方案中最常用的是MTX+SASP+HCQ．MTX+SASP是最常用的兩聯(lián)組合．不過有部分學(xué)者指出MTX與柳氮磺吡啶二者無協(xié)同機(jī)制f3_；但大型薈萃分析顯示．MTX+SASP與MTX+HCQ．MTX+TNF—q抑制劑聯(lián)合方案一樣均有較好的療效／風(fēng)險(xiǎn)比，雖然聯(lián)合組不良反應(yīng)增加，但療效增強(qiáng)使由于無效而停藥的患者減少。一項(xiàng)BeSt(DutchacronymforBehandel-Strategiegn，“treatmentstrafe一西es”)試驗(yàn)，508例早期RA患者(病程≤2年)隨機(jī)分為4組，分別用不同的方案治療：①序貫單用方案(MTX、SASP、來氟米特)：②上臺(tái)階方案(MTX，MTX+SASP，MTX+SASP+HCQ)；③聯(lián)合激素方案(MTX+SASP+潑尼松)；④聯(lián)合生物制劑方案(MTX+英夫利昔單抗)。結(jié)果顯示第1年聯(lián)合組即3、4組有更快的臨床改善(根據(jù)HAQ評(píng)分)：2年時(shí)在延緩影像學(xué)進(jìn)展方面(根據(jù)Sharp評(píng)分)，3、4組均優(yōu)于1、2組，而l、2組之間，3、4組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且3、4組有更多的患者只需服用一種DMARD即可維持(卜4組依次為31％、33％、36％、54％)。顯示了早期聯(lián)合治療的重要性。另一項(xiàng)對(duì)難治或長(zhǎng)期處于活動(dòng)狀態(tài)RA患者的研究也顯示三聯(lián)優(yōu)于兩聯(lián)。近有研究顯示etanereept分別聯(lián)合SASP、HCQ、金制劑治療RA均有效且耐受性良好，與SASP聯(lián)合組ACR70應(yīng)答率高于另外兩組，但缺乏安慰劑對(duì)照。尚難得出確切結(jié)論。

　　另有研究認(rèn)為柳氮磺吡啶同etanercept聯(lián)合治療RA并不比單用e—tanercept療效更好。但可降低感染和注射反應(yīng)的發(fā)生率(尸<0．05)?j。SASP同生物制劑聯(lián)合治療RA的療效尚需進(jìn)一步研究。此外．國內(nèi)有報(bào)道SASP與中成藥如白芍總苷(TGP)、雷公藤等聯(lián)合治療RA．并顯示一定療效和良好耐受性．但缺乏嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照。

　　柳氮磺吡啶的不良反應(yīng)
　　國外報(bào)道聯(lián)合治療同單用柳氮磺吡啶不良反應(yīng)發(fā)生率相仿．約7l％，且20％～30％因此而停藥，其中2／3是因?yàn)槲改c道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)?1。國內(nèi)未見類似資料報(bào)告。常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、消化不良、厭食，頭痛、眩暈、皮疹，通常出現(xiàn)在服用SASP的前幾個(gè)月。較少見的有各種血液系統(tǒng)異常、肺功能異常、肝功能障礙、超敏反應(yīng)。精子減少或精子活力下降較常見。并可能導(dǎo)致不育，但停藥可恢復(fù)。SASP在妊娠期應(yīng)用有致畸可能mj，須謹(jǐn)慎使用：在哺乳期應(yīng)用時(shí)．需警惕核黃疸的發(fā)生，尤其是對(duì)早產(chǎn)兒和高膽紅索m癥患兒。此外，一項(xiàng)包括34250例RA患者的研究顯示SASP可使發(fā)生膿毒性關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)性增加到1．74倍。

　　影響柳氮磺吡啶療效及不良反應(yīng)的可能因素

　　服藥劑量：
　　由于既往多根據(jù)治療潰瘍性結(jié)腸炎(UC)經(jīng)驗(yàn)用藥．而確定柳氮磺吡啶治療RA有效后．為確定治療RA的最佳劑量．有學(xué)者進(jìn)行了一系列劑量同療效和不良反應(yīng)的關(guān)系的實(shí)驗(yàn)，如Pullar等m]將60例RA患者隨機(jī)分為2組，各30例，一組服用SASP1．5洲，另一組為3．0洲，24周后發(fā)現(xiàn)高劑量組獲得更大改善，如以rag／ks表示，則40mg•kg一-•d-一以上劑量顯示更好療效。，Pullar等進(jìn)行的另一項(xiàng)為期24周的前瞻性試驗(yàn)(40例快型RA患者服用3g，d，20例慢型服用1．5g，d)也顯示類似結(jié)果．高劑量組獲得顯著改善，而低劑量組無明顯改善。但另外兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)．～項(xiàng)是Ba)等㈣]對(duì)79例RA患者的研究，結(jié)論是劑量大小與療效好壞無關(guān)：另1項(xiàng)是日本進(jìn)行的包括299名RA患者為期16周的試驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)高低劑量組(SASP2洲與l洲)之間療效無明顯差別川，并由此推薦最佳劑量lg／d。本研究室對(duì)24例RA的研究(療程2年)顯示2．25～3洲組9例中有6例達(dá)到ACR20，而1．5洲組15例僅有8例達(dá)到ACR20。但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．418)。

　　柳氮磺吡啶及其代謝物濃度：
　　對(duì)UC患者研究認(rèn)為SP濃度在20-50I山g／ml療效較好且不良反應(yīng)較少，超過50p。g／ml易出現(xiàn)不良反應(yīng)。然而，PuHar等測(cè)定了60例RA患者SASP及其代謝物濃度，分析認(rèn)為血清中SASP、SP、AcSP濃度與療效均無相關(guān)性，未得出與UC患者類似結(jié)論。此外，Martin等用SASP治療31例難治性RA患者，2。3蜀／d，12周后有19例完成試驗(yàn)，其中13例獲得臨床改善：12例因副作用及其他原因停藥，結(jié)果三組(有改善、無改善、停藥組)間血清SASP濃度差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本室對(duì)31例RA患者隨訪2年資料顯示：10例出現(xiàn)不良反應(yīng)患者的SASP濃度較無不良反應(yīng)組高(10．6斗g／ml與6．5卜s／m1)，而游離sP濃度較無不良反應(yīng)組低(3．9斗g／ml與6．5I．Lg／m1)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0．154、0．104)；對(duì)其中24例進(jìn)行療效評(píng)估顯示．14例達(dá)到ACR20的患者與10例未達(dá)ACR20的患者相比．SASP濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6．8/g，ml與7．8斗s／ml，P=O．751)。

　　NAT2基因多態(tài)性：
　　由于服藥劑量、血藥濃度同療效及不良反應(yīng)未發(fā)現(xiàn)明確關(guān)系。人們將更多的注意力投向了遺傳藥理學(xué)。NAT2是柳氮磺吡啶在人體內(nèi)乙酰化代謝的關(guān)鍵酶．存在基因多態(tài)性；NAT2表型主要由基因型決定，而其他因素(病情、肝腎功能、同服藥物、服藥頻率)對(duì)其影響基本可忽略不計(jì)㈤。Deguchi等㈣報(bào)道基因型預(yù)測(cè)表型準(zhǔn)確率為93％．97．5％．無NAT2*4基因型(野生型)者為慢型，至少有一個(gè)NAT2x4基因型者為快型。NAT2催化乙酰化代謝的多態(tài)性對(duì)SASP代謝產(chǎn)物的血藥濃度、清除率都有影響，慢型乙酰化基因型的SASP受藥者的SP血漿濃度較高，SP／AcSP消除比率較慢。Pullar等對(duì)149例RA患者的研究發(fā)現(xiàn)，慢型因?yàn)閻盒幕驀I吐而停藥的比例較高．但嚴(yán)重毒性反應(yīng)在快、慢型之間無區(qū)別。而日本Tanaka等則報(bào)道114例RA患者中慢型較快型不良反應(yīng)發(fā)生率高(62．5％與8．1％，P<0．叭)，且較嚴(yán)重。這可能有種族差異因素，但Kumagai等㈣同樣在日本進(jìn)行的對(duì)96例RA的研究顯示NAT2基因型分布同普通人群．而不良反應(yīng)在快慢型之間無差別：不過慢型者醫(yī)師總體評(píng)估較好(P<0．05)。但Bax等對(duì)79例RA患者的研究，認(rèn)為乙酰化表型與療效無關(guān)。以上結(jié)論不一，這可能也有種族差異、療效及不良反應(yīng)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不盡相同的影響。考慮到劑量及NAT2基因多態(tài)性最終影響血藥濃度．而對(duì)于藥物濃度的測(cè)定．由于患者服藥時(shí)間、頻率等不易控制及代謝快慢不可控因素的影響，必然導(dǎo)致結(jié)論差異．進(jìn)一步研究須盡可能消除上述可變因素的影響．即規(guī)范用藥時(shí)間、頻率，預(yù)先測(cè)定NAT2基因型，對(duì)快、慢基因型分別在不同的時(shí)間點(diǎn)采血。需指出的是。由于柳氮磺吡啶體內(nèi)代謝成分較多，而有效成分尚不確定．故分析藥物濃度同療效及不良發(fā)應(yīng)的關(guān)系尚有大量工作要做。

　　總之，在生物制劑遠(yuǎn)期療效尚不肯定的今天，柳氮磺吡啶仍然是治療RA的常用選擇。對(duì)影響療效的因素尚需進(jìn)一步深入研究，以達(dá)到更好的個(gè)體化治療。對(duì)于療效差的患者暫可增大劑量一試，但需注意有增加不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。

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