膽紅素代謝紊亂

　　新生兒代謝問題中的高膽紅素血癥)

非結合型高膽紅素血癥

　　溶血　正常肝臟可代謝比正常水平高的膽紅素,但溶血時膽紅素生成增加遠遠超過了肝臟的代償能力.因為在這種高膽紅素血癥中非結合型膽紅素增多,所以尿中無膽紅素.此外,即使是嚴重的溶血,除非合并肝臟受損,血清膽紅素也很少超過3~5mg/dl(51~86μmol/L).然而,輕度溶血加上輕微的肝病即可導致十分嚴重的黃疸.在這種情況下,因膽汁分泌障礙而使高膽紅素血癥呈混和型(在第127節溶血性貧血中討論).

　　Gilbert綜合征　輕度非結合型高膽紅素血癥是本病唯一有意義的異常改變,往往被誤診為慢性肝炎時才引起臨床重視.這種疾病可能是終身性的,但常在年輕是因一些非特異性的主訴而被發現.本病是良性的慢性高膽紅素血癥中最常見的一種,其發病率為3%~5%,但以前卻很少被注意.雖然這種病人的家庭成員也可能發病,但很難明確遺傳模式.

　　本病的發病機制尚不清楚,似乎與肝臟攝取膽紅素功能多方面障礙有關.而且病人血膽紅素通常波動在2~5mg/dl(34~86μmol/L)范圍內,在禁食和其他應激情況下則明顯增高.此外,這種病人的葡萄糖醛酸轉移酶活性較低,所以該病很可能與十分罕見的Ⅱ型Crigler-Najjar綜合征有關.雖然在許多病人紅細胞壽命輕度縮短,但不足以成為高膽紅素血癥的原因.

　　Gilbert綜合征時,肝功能試驗正常,尿膽紅素缺乏并出現特有的膽紅素類型,因此很易與肝炎區別.此外病人缺乏貧血及網織紅細胞增加的表現,可借此與溶血相鑒別.這種病人的肝臟無異常的組織學改變,所以無須作活檢,要病人放心,告知他們并未患肝病.

　　Crigler-Najjar綜合征　本病是因葡萄糖醛酸轉移酶缺乏引起的罕見的遺傳性疾病.它有兩種類型：Ⅰ型(完全型)系常染色體隱性遺傳病,出現嚴重的高膽紅素血癥,往往病兒在出生后1年內因核黃疸而死亡.Ⅱ型(部分型)系常染色體顯性遺傳病,高膽紅素血癥較輕[＜20mg/dl(342μmol/L)],而且病人常可存活至成年亦無神經系統損害.苯巴比妥可誘導部分缺乏的葡萄糖醛酸轉移酶的合成,因此能減輕黃疸.

病理生理學

　　膽流障礙反映膽汁分泌衰竭,即使是機械性梗阻所致的膽汁淤積,機制也十分復雜.參與致病因素可能包括微粒體羥化酶受抑制,Na+ ,K+ -ATP酶活性減弱,微纖毛功能障礙以及膽道內膽汁成分重吸收增加.正常情況下,微粒體羥化酶可催化生成溶解度低的膽汁酸,Na+ ,K+ -ATP酶是膽小管內膽流的必需的酶,而微纖毛在膽管的運動功能中起重要作用.

　　膽汁淤積的病理生理作用體現在膽汁成分反流到體循環而進入全身以及不能進入腸道排泄兩方面.其中以膽紅素,膽鹽及脂質最為重要.膽紅素潴留引起混合性高膽紅素血癥,而且尿中亦出現結合膽紅素.大便則因膽紅素進入腸道的量少而常呈白色.傳統上認為,循環中的膽鹽增加可引起瘙癢,但兩者的相關性并不密切,而且瘙癢的發病機制也未闡明.因為膽鹽是脂肪和維生素K吸收所必需的物質,所以膽鹽排泄障礙可能引起脂肪痢及低凝血酶原血癥.如果膽汁淤積持續時間長(如原發性膽汁性肝硬化)就會引起維生素D吸收障礙,導致骨質疏松或骨軟化.膽固醇和磷脂在體內潴留可引起高脂血癥,不過肝臟合成增加以及血漿中的膽固醇的酯化障礙同樣也有此作用.甘油三酯一般不受影響,但循環血中可出現一種少見的異常低密度脂蛋白,即所謂脂蛋白X.

癥狀和體征

　　黃疸,深色尿,白色大便及全身性瘙癢是膽汁淤積的臨床特點.慢性膽汁淤積可使皮膚變黑并因瘙癢而致表皮脫落,而且發生出血素質,骨痛及皮膚脂質沉著(黃斑瘤或黃瘤).這些變化均與病因無關,主要因膽汁淤積所致.腹痛,全身癥狀(如厭食,嘔吐,發熱)或者其他體征則因原發病因而非膽汁淤積所致.因此,這些表現對于尋找膽汁淤積的病因很有價值.

診斷

　　臨床上,必須鑒別肝內和肝外的膽汁淤積.鑒別時,詳細詢問病史及體檢尤為重要,因為大多數誤診都是不充分的臨床檢查和過分地依賴實驗室檢查結果而造成的.如果患者出現肝炎癥狀,酗酒以及近期內使用致淤膽的藥物,或者病人出現慢性肝細胞病的體征(如蜘蛛痣,脾腫大和腹水)均有助于診斷肝內膽汁淤積.膽區或胰區疼痛,寒戰或可觸及膽囊則可提示肝外膽汁淤積.

　　實驗室檢查的診斷價值有限.比較特異的改變是血清堿性磷酸酶水平突出性地增高,但這種變化在肝臟合成增多比因排泄受阻更常見,因而對闡明病因無意義.同樣,血清膽紅素水平也只反映膽汁淤積的嚴重性而不是病因.此外,膽紅素分類也不能區別膽汁淤積是肝內或肝外原因.轉氨酶水平在很大程度上依賴于原發病因,但通常僅輕度增高；如果明顯增高提示肝細胞疾病,但偶爾也見于肝外膽汁淤積.尤其是膽總管結石所致的急性梗阻時,轉氨酶可明顯增高.血清淀粉酶水平升高提示肝外梗阻.給維生素K處理后凝血酶原時間延長得到改善,有助于診斷肝外疾病,但也不能排除肝細胞病變的可能,抗線粒體抗體的檢出則是原發性膽汁性肝硬化的最有力的證據.

　　膽道的影像檢查十分必要.超聲,CT和MRI均無創傷性,而且能可靠地顯示因機械梗阻而引起的膽道擴張.但是,沒有膽道擴張不一定就是肝內膽汁淤積,特別是急性病例更是如此.此外,這兩種檢查還可提示梗阻的原因.一般地說,超聲診斷膽囊結石可靠,而CT則診斷胰腺病更好.因為其費用較低,大多數診療中心在診斷膽汁淤積時首選超聲檢查.

　　ERCP和PTC可直接提供膽管樹的放射性攝影圖像.這些檢查如果可以開展,則對手術前確定肝外梗阻及其部位特別有用.MRI可直接顯影膽管樹,其能診斷膽道結石和其他膽管損傷,作為一個無創性檢查正逐漸替代ERCP.

　　肝活檢通常可確診肝內膽汁淤積.然而分析者如果沒有經驗也可出現誤診.肝活檢在大多數膽汁淤積病人是安全的,但對于嚴重或長期肝外梗阻的病人則比較危險.因此,活檢前應作超聲或CT檢查以排除這種危險情況.

　　除了化膿性膽管炎外,膽汁淤積并非急癥.確立診斷應根據臨床表現及局部特殊檢查而定.如果最初不能確立診斷,首先應作超聲(或CT掃描)檢查.如果檢查結果顯示膽道擴張,尤其是病人出現進行性膽汁淤積的表現,診斷膽管有機械梗阻是可靠的.從而可考慮直接的膽管造影(如ERCP,PTC和MRI).如果超聲檢查顯示膽道擴張不明顯,很有可能是肝內病變,應考慮肝活檢.

　　在不能開展上述特殊檢查的醫療中心,如病人的臨床表現提示有機械性梗阻且膽汁淤積進行性加重時,應考慮剖腹探查.但是在膽汁淤積,患病毒或酒精性肝炎時應注意避免手術.

治療

　　肝內淤膽的病人禁忌剖腹手術,一般治療原發病因就足夠了.不可逆疾病如原發性膽汁性肝硬化時出現的瘙癢癥往往用消膽胺(可在腸道內結合膽鹽)4~16mg/d,分兩次使用即可減輕或消除.此外,除非肝細胞有嚴重損傷,一般出現低凝血酶原血癥的病人在肌注維生素K1 5~10mg/d,2~3日后即可改善.久病的病人需補充鈣及維生素D,但它們影響延遲代謝性骨病而令人失望.維生素A的供給將防止該脂溶性維生素的缺乏.而用中鏈甘油三酯部分替代飲食中的脂肪可使嚴重的脂肪痢減輕.

　　肝外膽道梗阻通常需要介入治療：外科,內鏡下取石或安置支架和在阻塞(經常是惡性腫瘤)或部分阻塞區引流.對于不能手術的惡性腫瘤的阻塞,進行姑息性的膽汁引流,通常通過經肝臟或內鏡放置支架而完成.總膽管結石嵌留的患者現多以內鏡下乳頭肌切開取石替代剖腹手術.對于部分大的膽道結石可用碎石術以利碎片的排出,有時它們可自行排出.

　　原發性旁路型高膽紅素血癥　本病是因早期膽紅素生成過多而引起的罕見的家族性良性疾病.

非膽汁淤積性結合型高膽紅素血癥

　　Dubin-Johnson綜合征　無癥狀的輕度黃疸是這種少見的常染色體隱性遺傳病的特征.其基本缺陷是各種有機陰離子及膽紅素排泄障礙.但是膽鹽排泄不受影響.與Gilbert綜合征相反,高膽紅素血癥是結合型的,因而尿中出現膽紅素.此外,由于肝細胞中不明原因地蓄積黑色素樣物質,因此肝臟變深變黑,但組織結構仍正常,而且轉氨酶和堿性磷酸酶水平通常也不升高.但該病患者尿中常出現特有的糞卟啉異常,伴有其同分異構體Ⅰ:Ⅲ的比例顛倒,其發生機制尚不清楚.

　　Rotor綜合征　這種罕見的疾病類似Dubin-Johnson綜合征,但肝臟沒有色素沉著.兩種疾病只在某些代謝活動方面有微小差別.

膽汁淤積

　　(阻塞性黃疸)

　　膽汁淤積是一種因膽流障礙而引起的臨床和生化紊亂的綜合征.

　　因為機械性梗阻有時并不存在,所以稱膽汁淤積比阻塞性黃疸更合適.嬰兒的膽汁淤積

病因學

　　膽流障礙可發生在從肝細胞,膽小管到Vater壺腹整個通路中的任何一處.臨床上區別肝內與肝外的原因是很重要的.

　　最常見的肝內原因是病毒性肝炎或其他肝炎,藥物中毒性和酒精性肝病.較少見的原因包括原發性膽汁性肝硬化,妊娠期膽汁淤積,轉移性肝癌以及其他一些不常見的疾病.

　　肝外原因所致的膽汁淤積常見于膽總管結石或胰管癌.其他不常見的原因包括膽總管良性狹窄(常與以前的外科手術有關),膽管癌,胰腺炎或胰腺假性囊腫以及硬化性膽管炎.