肝膽疾病-酒精性肝病

來源：新特藥房藥訊作者：百濟瀏覽：發布時間：2005/3/21 21:42:00

　　　　　由酒精(乙醇)引起的一系列臨床綜合征及肝臟病理改變.

發病機制

　　主要因素是和飲酒的劑量,病人的營養狀態,遺傳和代謝特征有關.酒精性肝病的發展與酗酒的劑量及時間長短存在線性關系,雖然不是所有酗酒者都發生明顯的肝損害.10g的酒精相當于30ml40度的威士忌,100ml12%的葡萄酒或250ml5%的啤酒.女性每日飲酒精20g或男性每日飲酒精60g,數年后可使肝臟受損.例如,飲用酒精150~200g/d,持續10~12天,甚至使健康人發生脂肪肝.對于酒精性肝炎,患者每日飲用酒精80g約10年,然而發展至肝硬化的平均界限是每日160g,維持8~10年,持續飲酒對于酒精性肝病的發生是重要的.

　　由于乙醇不能提供熱卡,加上乙醇可使食欲下降和因其對腸道和胰腺的毒性作用導致吸收不良,使營養不良加重.僅有營養不良不導致肝硬化,但是缺乏一種或數種營養因素可加重酒精的作用.

　　乙醇也是一種肝臟毒素,在肝內代謝可引起肝細胞功能嚴重紊亂.對酒精性肝病的易患性存在明顯的個體差異性(僅有10%~15%的酒精性肝病可發展成肝硬化),而且女性更易患(甚至對體表面積進行調整后),這提示其他因素對酒精性肝病的發生也很重要.原因之一可能是女性胃粘膜中脫氫酶含量較少,使酒精代謝減少.酒精性肝病的發生常有家族傾向,所以遺傳因素也與酒精代謝有關,有些患者存在乙醇的氧化障礙.而HLA組織相容性復合體分型也與酒精性肝病有關.機體的免疫狀態對酒精性肝病的易感性不起決定作用,但免疫機制(尤其是細胞因子介導)對炎癥反應和肝臟損害十分重要.

乙醇代謝

　　乙醇很易從胃腸道吸收,其中大于90%在肝臟通過乙醇脫氫酶(ADH)和一些微粒體酶(微粒體乙醇氧化系統)進行氧化代謝.酒精不能儲存,必須被代謝,乙醇脫氫酶產生乙醛,是酒精的主要代謝產物,并可繼續被氧化成乙酸鹽.乙醛對肝臟及其他臟器具有毒性作用,乙醇轉變成乙醛及乙醛轉變成乙酸鹽或乙酰輔酶A的過程中都可產生還原的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH),NADH穿梭于線粒體,NADH與NAD的比值增高使肝內的氧化還原狀態發生改變.因此,乙醇代謝可使細胞內環境處于還原狀態,從而干擾碳水化合物,脂質代謝及其他一些中間代謝環節.乙醇氧化伴有丙酮酸還原成乳酸,所以可促進高尿酸血癥,低血糖和酸中毒的發生.此外,乙醇氧化還伴有草酰乙酸還原成蘋果酸,由此可使三羧酸循環活性降低,糖異生作用減弱以及脂肪酸合成增加.

　　飲酒后,α-磷酸甘油增加,從而加強甘油三酯合成,產生高脂血癥.雖然飲酒后機體的耗氧量正常,但原來用于分解脂肪酸的氧被用于乙醇氧化成乙酸,這種利用氧的轉變是飲酒后脂類氧化減少而酮體生成增加的機制.此外,乙醇的代謝還能導致肝臟局部代謝活動增強,從而促進肝腺泡Ⅲ帶(終末肝靜脈周圍區)的缺氧性損傷.這些網絡作用結果是使機體處于還原狀態,蛋白質合成受抑制,脂質氧化增加.

　　乙醇在酗酒者體內的代謝過程與非酗酒者的代謝過程是否不同尚不明確.但毫無疑問,長期飲酒會引起肝臟的一些適應性反應,包括滑面內質網肥大和肝臟藥物代謝酶活性增強.酒精能誘導MEOS,它對酒精的代謝有部分作用,而且還能誘導微粒體P-450,后者與藥物代謝有關.所以,臨床上酗酒者對酒精及其他一些藥物(包括鎮靜劑,抗憂郁藥,抗生素)的耐受性增強,神經性適應能力也增加,它是藥物,其他化學品與乙醇之間復雜的相互作用的結果.

病理學

　　長期飲酒能引起各種肝臟病理學改變,包括從簡單的肝內中性脂肪聚積到肝硬化和肝細胞癌.已被廣泛接受的概念認為,酒精性肝病的變化規律是脂肪肝-酒精性肝炎-肝硬化.這幾種病變往往可部分重疊,而且在很多病人可同時存在,但肝損害的關鍵性病變是終末肝微靜脈周圍以及肝竇房間隙的纖維化.根據病理學觀點,最好在診斷酒精性肝病的同時將每個病人的具體病理結果描述清楚.

　　脂肪肝或脂肪變性是酒精性肝病最早的病理改變,是飲酒所致的最常見的肝臟病變.其肝臟腫大,切面黃,肝臟中增加的脂肪來源于食物,脂肪組織動員的游離脂肪酸以及肝臟中合成和不充分降解,分泌的脂肪.除了再生的細胞區域外,大部分肝細胞內可見大小不等的脂肪小滴.有些融合成較大的液滴(大脂滴型)并占據整個胞漿.脂肪常聚集在3帶(中央區)和2帶(中間區).脂肪變性的晚期可出現脂肪空泡,通常位于門靜脈周圍,脂肪空泡由幾個肝細胞內的脂肪滴融合而成.其他特征包括：早期出現的水樣變性及巨大的環狀線粒體.前者肝細胞呈腫脹的氣球樣,主要由肝細胞內蛋白質及脂蛋白的釋放減少所致,這些細胞常變性和不完整.

　　酒精性肝炎可出現大脂滴型肝脂肪變以及損傷和壞死(常局灶性)引起的彌漫性炎癥反應,有時也發生肝硬化.

　　Mallory(酒精性玻璃樣變性),Mallory小體是由腫脹肝細胞內的一些胞漿纖維蛋白沉積所致,其中包含很少的脂肪或不含脂肪.HE染色時Mallory小體看似不規則的紫紅色聚集物.Mallory小體雖然是酒精性肝病的特異病變,但也見于某些Wilson病,印度兒童性肝硬化,小腸旁路術后的肝硬化,原發性膽汁性肝硬化(或其他原因造成的膽汁淤積),糖尿病,肥胖癥及肝細胞癌.局部對Mallory小體及壞死肝細胞可產生多形核反應.此外,在肝腺泡Ⅲ帶可見到肝竇和肝細胞周圍的結締組織.膠原纖維在Disse間隙中也能出現,在肝竇內皮下形成一連續的膜狀結構.在這類酒精性肝病中還會出現靜脈病變,有些病人的終末肝微靜脈周圍明顯硬化,這種病變稱為硬化性玻璃樣壞死或中央性玻璃樣硬化.在發生肝硬化之前這種病變就可引起門脈高壓,而且可能是發生肝硬化的早期表現之一.靜脈瘢痕(常見于靜脈受阻疾病)能導致無明顯硬化的門脈高壓.

　　在脂肪肝發展成肝硬化的中間過程中可見到有彌漫性炎性細胞浸潤及壞死的酒精性肝炎.細胞壞死及中央帶(Ⅲ帶)缺氧會刺激膠原形成.但是在貯脂Ito細胞轉化成為成纖維細胞時會發生纖維化,而纖維化可不經過酒精性肝炎直接發展為肝硬化.在嚴重酗酒者中大約20%的病人可發生肝硬化,其肝臟內可見完整的小結節,正常結構被一些纖維間隔和結節破壞.雖然炎性細胞浸潤和脂肪肝是其特征性病變,組織學變化偶爾也類似慢性活動性肝炎.如果停止酗酒,而且肝臟發生再生反應,則可表現為混合性肝硬化

　　在酗酒者中有小于10%的病人無論肝臟正常還是發生脂肪肝或肝硬化,其肝鐵含量都升高.鐵分布在肝實質細胞和Kupffer細胞內,這似乎與酒精中的鐵含量或酗酒時間長短無關,體內鐵的貯存并沒有明顯升高.

　　酒精性肝硬化是一種晚期疾病,10%~20%的長期慢性大量飲酒的患者可發生.雖然小結節性硬化是脂肪肝和酒精性肝炎的表現,但在酒精性肝硬化時也很明顯.一些存活的肝細胞可再生.肝硬化逐漸從小結節型發展為大結節型,肝臟出現皺縮,變小.

癥狀,體征和診斷

　　患者的臨床表現因飲酒的方式,對乙醇的肝細胞毒性作用的個體敏感性以及上述組織損傷的類型不同而有明顯的差異.患者可在長時間內沒有任何肝臟的癥狀和體征,癥狀一般與飲酒的量和酗酒的時間長短有關,一般地,病人往往在30多歲時出現明顯癥狀,而40多歲時可出現嚴重的病變.

　　僅有脂肪肝的患者通常沒有癥狀,33%的患者可出現肝臟腫大,但表面光滑,偶爾有觸痛.常規的生化檢查一般也正常,γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)常增加.還可出現蜘蛛痣以及由酒精中毒直接造成的高雌激素血癥和低雄激素血癥的癥狀.

　　臨床上,可根據病人的臨床表現懷疑酒精性肝炎,但確診要靠病理學檢查.在酒精性肝病臨床經過的各個階段中都可見到相應的組織學損害.酒精性肝炎患者可出現疲乏,發熱,黃疸,右上腹痛,肝臟雜音和肝觸痛,肝腫大及白細胞增多,但這些臨床表現在敗血癥,膽囊炎或機械性肝外膽道梗阻時也可出現.

　　肝硬化也可無臨床表現,或有酒精性肝炎的特征或出現明顯的并發癥：門脈高壓伴有脾腫大,腹水,肝腎綜合征,肝性腦病甚至肝細胞癌.

實驗室檢查

　　雖然常規的血液學和生化檢查有時可提示酒精性肝病,但往往是非特異性的,不能作為確診的依據.酒精性肝病患者可出現各種形態異常的紅細胞,包括靶形細胞,巨紅細胞,刺狀細胞和口形細胞,而且平均細胞容積(MCV)往往增加,這可能是對酗酒者有用的指標,因為MCV在停止飲酒后逐漸恢復正常.血小板減少癥也很常見,可能由于酒精對骨髓的直接毒性作用或繼發脾亢所引起.

　　在酒精性肝炎時,轉氨酶水平中度升高(約為250u/L),結合的膽紅素血癥在醫院內也會加重.此外,血清丙氨酸轉氨酶(ALT)的活性與血清天冬氨酸轉氨酶(AST)比較相對要低(這主要是由于5′-磷酸吡哆醛的丟失所造成),AST與ALT的比值大于2.血清GGT的活性有助于發現酒精性肝病,其價值不在于它有特異性,而在于其在大量酒精攝入和/或酒精性肝病時顯著升高.同時測定MCV,GGT和堿性磷酸酶可能是診斷慢性酒精性肝病最好的常規聯合實驗室檢查.肝掃描和超聲波檢查有時對診斷也有幫助.肝活檢是唯一可靠的診斷手段,尤其對酒精性肝炎患者.在酒精性肝病時也可出現其他類型的肝臟疾病.

預后和治療

　　如果戒酒,非纖維化的肝損害就可恢復,而且酒精性肝炎,纖維化以及肝硬化病人的存活率明顯提高.酒精性肝炎對機體的影響可能取決于發生纖維化和肝細胞壞死的程度.另外,硬化性玻璃樣壞死是否可逆轉還有待研究.

　　理論上,這種疾病的治療很簡單明了,但實際上要求病人戒酒卻很困難.有時病人在疾病嚴重發作,社會生活打擊(如失業,家庭破裂)以及醫生的勸告之后而自愿戒酒,這有助于酒精性肝病的許多病變恢復.除此之外,治療只能是一些非特異的支持療法.在急性酒精性肝病停藥后,需要提供支持性療法,維持水,電解質平衡,對于有嚴重的停藥后癥狀的病人需很謹慎地給予鎮靜劑(如苯二氮類).有嚴重肝病的患者使用過量的鎮靜劑會誘發肝性腦病

　　營養及全身支持療法由來已久.皮質類固醇類藥物用于酒精性肝病的治療尚有爭論,但對于較為嚴重的肝病,尤其在肝性腦病,可能有較好的療效.對肝纖維化形成的治療方法(如秋水仙素,青霉胺)的有效性尚未證實.丙基硫氧嘧啶治療酒精性肝病可能出現的高代謝血癥雖然有效,但未被廣泛接受.酒精性肝病并發創傷,感染,胃腸道出血,營養不良,體液潴留和門體性肝性腦病時需要格外注意,這些將在本手冊的其他章節中討論.

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