1．熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic aeid ,UDCA） ：這是目前唯一被認為對 PBC具有肯定療效的藥物。該藥在胃內(nèi)酸性環(huán)境下不溶解，至小腸內(nèi)堿性環(huán)境下，慢慢溶解，并從小腸吸收，少部分進入結(jié)腸。在門脈血內(nèi)UDCA與蛋白結(jié)合，并被肝細胞攝取，在此與氨基酸結(jié)合，形成可溶性牛磺熊去氧膽酸（Tauroursodeoxycholate）和甘氨酸熊去氧膽酸（Glycoursodeoxycholate）。后者分泌入膽汁進入腸后，在腸內(nèi)去結(jié)合化，經(jīng)腸肝循環(huán)再進入肝內(nèi)。

雖然給予 UDCA能抑制內(nèi)源性膽汁酸在小腸內(nèi)再吸收，但在PBC患者初級膽汁酸（膽酸、鵝去氧膽酸）一般不會因UDCA的給予而減少。在膽汁淤積患者，每日給予13-15mg/kg UDCA后，該種膽汁酸便成為血清中優(yōu)勢膽汁酸 ⑤ 。

治療作用

    迄今已有1 000余例本病患者接受UDCA治療的隨機安慰劑對照研究。該藥可明顯改善本病患者的癥狀如瘙癢和肝功能試驗。在4組大系列共699例隨機研究中,三組使用的劑量為每日13-15mg/kg,另一組為每日10- 12mg/kg。所有4份研究均顯示臨床和生化改善。將使用每日13-15mg/kg的三份研究資料綜合起來分析,發(fā)現(xiàn)UDCA治療的病例無肝移植生存期明顯延長。

    有證據(jù)表明，長程 UDCA治療可延緩本病肝組織學進展。據(jù)Angulo等報告，16例非選擇性非肝硬化期本病患者，接受每日UDCA 13-15mg/kg,長達6.6 ± 0.4年(5-9年)，結(jié)果顯示進展至肝硬化期（Ⅳ）者在UDCA組為13%，而在對照組為49%。Degott等對146例患者，進行了隨機對照肝組織學隨訪研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)4年UDCA治療后，炫耀性膽管損害（florid bile duct lesions）和上皮樣肉芽腫明顯減少，未出現(xiàn)門脈周圍性膽汁淤積征象，膽管缺乏征（bile duct paucity）未見加劇，門脈周圍性肝炎（碎屑樣壞死和膽管增生）仍然穩(wěn)定，小葉內(nèi)炎癥壞死性損害改善，肝纖維化雖然存在，但進展減慢。

應用方法

     有關(guān) UDCA的最適劑量尚待確定，國外多數(shù)主張采用每日13-15mg/kg, 由于該藥不能治愈本病，即使治療多年，停藥后仍可反跳，因此應長期乃至終身應用。國人劑量可否減少，有待研究。有人采用遞增劑量法，有待進一步評價。幼兒的劑量以每日20—25mg/kg為宜。

治療機制

    該藥對 PBC的治療作用可能主要與其免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。前已述及，本病時，膽管上皮細胞表面HLA異常表達，成為T細胞攻擊目標。UDCA能抑制單個核細胞產(chǎn)生細胞因子，阻止化學趨向因子引起的中性粒細胞內(nèi)細胞漿鈣升高，提示UDCA可抑制免疫機制介導的肝內(nèi)炎癥壞死反應。

    如前所述 ,UDCA能減少本病時炫耀性膽管損害，穩(wěn)定膽管消失征，提示該藥能作用于本病的免疫性成分。UDCA可能影響淋巴細胞對膽管細胞壞死或凋亡的反應活性，或減少抗原表達和/或被T細胞識別。近年研究支持了上述看法：①本病患者經(jīng)UDCA治療后，膽管細胞凋亡減少，伴細胞內(nèi)Bcl-2染色；②UDCA可抑制鵝去氧膽酸誘導的 g -干擾素生成；③UDCA可通過糖皮質(zhì)類固醇受體介導途徑，抑制 g -干擾素誘發(fā)的Ⅱ型組織相容復合物基因表達；④UDCA能影響本病患者膽管上皮內(nèi)抗原PDC E 2 表達。

    此外， UDCA尚有下列作用：（1）“替代”作用：膽汁淤積時，膽汁酸的穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)生改變，膽汁酸池減少，疏水性毒性膽汁酸產(chǎn)生。應用UDCA后，體內(nèi)膽汁酸池擴充，毒性膽汁酸由UDCA替代。UDCA可能具有直接的肝細胞保護作用；（2）UDCA能抑制腸內(nèi)其他膽汁酸吸收，其作用類似于消膽胺；（3）利膽作用：內(nèi)源性膽汁酸僅在與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合后才能分泌入膽汁，而UDCA可以以非結(jié)合性陰離子形式分泌。非結(jié)合性UDCA離子在膽管內(nèi)很易質(zhì)子化。來自膽管上皮/血漿的H 2 0和CO 2 在膽管內(nèi)起反應，釋出H + ，與UDCA結(jié)合生成UDCAH，后者具有嗜脂性，迅速從膽管吸收，進入膽管周圍血管叢內(nèi)，然后回入肝內(nèi)，再分泌入膽汁，從而促發(fā)膽汁流，是為“膽肝短路機制”（cholehepatic shunt mechanism） （圖-2）。 增加的膽汁流可從膽管內(nèi)移除膽栓，有助于消除膽汁淤積。

圖 -2 “膽肝短路機制”

不良反應 UDCA不良反應輕微，少數(shù)患者可發(fā)生腹瀉，減少劑量后消失。在嚴重病例，該藥可使肝功能損害加劇。某些患者應用UDCA后，瘙癢反而加重，原因不明，可能由于未從小腸吸收的UDCA在結(jié)腸內(nèi)，經(jīng)細菌轉(zhuǎn)化為毒性疏水性膽酸如石膽酸，吸收后加重肝損害。

 

2．皮質(zhì)類固醇 ：基于 PBC和自身免疫性疾病之間在某些方面具有相似性，因此臨床上應用皮質(zhì)類固醇治療本病，在一些非對照性試驗中顯示有一定療效。進一步研究發(fā)現(xiàn)類固醇對PBC的進展無阻抑作用，且能加劇骨質(zhì)疏松，因此許多學者反對在本病時應用。但必須指出，這些研究的對象多為進展型癥狀病例。隨著早期診斷的病例數(shù)逐漸增多，以及認識到在纖維化和肝硬化發(fā)展過程中碎屑樣壞死起重要作用，對類固醇療法有必要重新評價。

有人報告 2例早期PBC患者對潑尼松龍有治療反應。該2例均為無癥狀性。肝活檢顯示損害屬PBCⅠ期。潑尼松龍治療4個月以后，肝活檢復查顯示明顯改善，其中1例接近正常，肝功能生化試驗和IgM異常也改善。但當潑尼松龍停用后，血清堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶和IgM再度升高。另1例在6個月后肝組織學顯示疾病復發(fā)。上述事實說明潑尼松龍如在疾病很早期應用，可能有效 ① 。

1988年有一份對照研究。36例PBC患者隨機接受潑尼松龍或安慰劑治療，其中18例口服潑尼松龍，初30mg/d，后漸減至10mg/d，另18例接受安慰劑。兩組血清膽紅素和組織學分期相似。經(jīng)一年治療后，潑尼松龍組的瘙癢、疲勞、血清膽紅素、堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶、免疫球蛋白和Ⅲ型前膠原氨基端肽等顯著改善，同時肝組織學上炎癥浸潤、碎屑樣壞死和纖維化程度減輕。但系列測定骨密度顯示潑尼松龍治療組骨小梁容量明顯減低。因此看來潑尼松龍對本病具有有益作用，但長期應用時應注意骨病加劇等不良反應。

 

3．硫唑嘌呤： 該藥為一免疫抑制劑，已證明對預防腎移植排異和治療自身免疫性肝炎有效。對本病的療效，有兩組前瞻性、隨機的對照研究 ① 。第一份研究中， 22例癥狀性硬化前期患者接受硫唑嘌呤（2mg/kg）治療，另有23例作為對照組。結(jié)果顯示兩組生化或血清學試驗以及向肝硬化進展的情況，無明顯差異。第二組共有236例，雙肓隨機應用硫唑嘌呤（1mg/kg，最大劑量為100mg/d）和安慰劑，平均隨訪時間18個月。結(jié)果表明在生存期、臨床進展情況、組織學、生化或血清學試驗方面，兩組間差異不明顯。

1985年有一份多中心研究結(jié)果報告。248例中，127例接受硫唑嘌呤，121例接受安慰劑。硫唑嘌呤劑量每日0.5—1.5mg/kg。雖然兩組生存期未見明顯差異，但Cox多元回歸分析發(fā)現(xiàn)治療組中膽紅素升高病例所占比例高于安慰劑組，而膽紅素升高的病例顯然預后較差。如果把這一不平衡予以糾正，則發(fā)現(xiàn)在治療20個月后硫唑嘌呤可明顯延長患者的生存時間。此外，硫唑嘌呤能減輕臨床癥狀。這份研究認為，硫唑嘌呤適用于所有PBC患者。但這一看法未得到廣泛承認。

 

4．環(huán)孢素（cyclosporine）A ：該藥為一有力的免疫抑制劑，能抑制T細胞產(chǎn)生白介素-2。由于環(huán)孢素A能預防肝移植后的急性排異反應和骨髓移植后慢性排異反應，而這兩種排異反應均合并有類似PBC時的膽管損害，因此臨床上應用該藥治療早期PBC至少在理論上是合理的。一組19例本病患者應用環(huán)孢素A，劑量為10mg/kg（維持血清濃度80—120 m g/L）；另12例患者服用安慰劑，平均隨訪12.5個月。結(jié)果顯示治療組堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶和IgM明顯降低，而血清膽紅素和白蛋白值無顯著變化，約50%左右的患者血漿肌酐濃度及血壓明顯升高。其他作者對少數(shù)原發(fā)性膽汁性肝硬化患者給予環(huán)孢素A治療，隨訪一年結(jié)果顯示，37%的患者堿性磷酸酶減低，43%患者 g -谷氨酰移換酶水平降低，但未見明顯組織學改善。這些臨床試驗表明，環(huán)孢素A雖有一定療效，但有一定不良反應，尤其對腎臟毒性較大，應慎重應用。

 

5 ．苯丁酸氮芥（瘤可寧， Chlorambucil ） ：該藥為烷基化物，對一些免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膜性腎小球腎炎有效。在一份非盲性對照研究中， 24 例 PBC 隨機分為兩組，一組 13 例接受苯丁酸氮芥，劑量初為 10mg/d ，連用 10 天后按外周血細胞計數(shù)調(diào)正劑量，要求白細胞不低于治療前的 50% 。維持量 0.5 ～ 4mg/d 。平均觀察期 4.1 年（ 2 ～ 6 年）。治療組血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶和白蛋白保持穩(wěn)定或改善，而在未治療組則惡化。治療組肝內(nèi)炎癥程度也改善，但纖維化和組織學分期與未治療組無異。有 4 例因骨髓抑制而被迫停藥。治療組并發(fā)病毒或細菌感染者較多，但在統(tǒng)計學上與未治療組之間差異不具顯著性。雖然該項研究未顯示苯丁酸氮芥對本病有確實的療效，但治療組中進展型病例所占比例高于未治療組，這在評價該藥療效時應予以考慮。

 

6 ．甲氨蝶呤（ Methotrexate ） ：早期研究報告 PBC 患者口服該藥（每周 15mg ）后癥狀改善。但屬非隨機性研究。該藥在多達 15% 的 PBC 患者引發(fā)肺毒性，而且有報道在牛皮癬患者應用該藥可引發(fā)肝硬化，這些均使該藥治療本病的價值黯然失色。

    綜上所述，除了熊去氧膽酸，其他藥物或者因為效果不確切，或者因為不良反應大（ 表 5 ），目前臨床上僅作為試驗性治療或熊去氧膽酸療效不佳的替代治療。

表 5 原發(fā)性膽汁性肝硬化的特殊治療

青霉胺、馬洛替酯、秋水仙堿等，均曾應用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化，有的顯示對肝纖維化有阻抑作用。但進一步研究未能證明這些藥物有肯定療效。應用中藥“活血化瘀”有可能阻抑肝纖維化發(fā)展。雖然迄今尚無中藥治療本病的報告，但按中醫(yī)的“血瘀”理論，應用“活血化瘀”中藥為主的各種方劑，可能會使本病得以改善。

1 ．瘙癢： 治療瘙癢的措施主要旨在消除體內(nèi)潴留的膽汁酸和拮抗鴉片受體活性 （表 -6 ） 。

（ 1 ）消膽胺（ Cholestyramine ）： : 這是控制瘙癢最有效的藥物。它能在小腸內(nèi)結(jié)合膽汁酸使之從大便排除，且能刺激肝內(nèi)膽鹽合成，因而具有利膽作用。在有完整膽囊的患者，該藥應餐前服用，因為進餐能刺激膽囊內(nèi)膽汁排入腸內(nèi)。由于一夜空腹后膽囊內(nèi)儲存的膽汁最多，因此應將一天劑量的大部分在早餐前服用。應告知患者該藥的作用不會立即出現(xiàn)，即使短期內(nèi)無效，仍應堅持服用。該藥對疾病本身無明顯作用。長期使用消膽胺可引起維也維生素 D 和鈣吸收不良，應予以額外補充。消膽胺的劑量因人而異，臨床醫(yī)師需根據(jù)患者瘙癢減輕和不良反應（腹脹、腹瀉、便泌）的情況而予以調(diào)正。

（ 2 ）苯巴比妥： 每日 2 ～ 4mg/kg 在某些患者可控制瘙癢。個別患者應用小劑量也有效。可睡前一次服用。

表 -6 原發(fā)性膽汁性肝硬化瘙癢的治療

（ 3 ）利福平（ Rifampin ）： 有人報道給 6 例患者應用利福平治療，內(nèi) 5 例瘙癢明顯減輕。一份隨機、雙盲、安慰劑對照的研究顯示， 9 例應用利福平治療的患者瘙癢均明顯緩解。另一組 5 例慢性膽汁淤積性肝病患者應用利福平冶療，共 6 周，瘙癢明顯改善，維持治療 6 個月仍有效。該藥的作用機制可能與肝內(nèi)氧化微粒體藥物代謝系統(tǒng)受誘導有關(guān)。

（ 4 ）鴉片拮抗劑： 基于鴉片受體系統(tǒng)活性增加與瘙癢發(fā)生有關(guān)，臨床上應用鴉片受體拮抗劑治療瘙癢。納絡(luò)酮（ Naloxone ）是一種竟爭性 m ， d ，和 k 鴉片受體拮抗劑。有報道給予一例本病患者皮下注射納絡(luò)酮 0.8mg 后，瘙癢減輕，而皮下注射生理鹽水無效。隨后，在 20 例慢性膽汁淤積肝病伴瘙癢的患者作了雙盲、安慰劑對照研究，比較了納絡(luò)酮 2mg 和生理鹽水靜脈注射的效果。 11 例在給予納絡(luò)酮后瘙癢緩解，無安慰劑效應，其余 9 例有安慰劑效應而對納絡(luò)酮無明顯反應。納絡(luò)酮口服后生物利用度甚低，必須經(jīng)胃腸外途徑給藥，且靜脈輸注時劑量必須達每分鐘 0.2 m g/kg 才有效。 Nalmefene 是一種口服鴉片受體拮抗劑， 9 例患者口服該藥后瘙癢迅速緩解，且在服藥的 6 個月內(nèi)一直保持療效。

（ 5 ）其他： 熊去氧膽酸、紫外線光療、血漿除去法等均有緩解瘙癢之效。肝移植為根本性治療措施（見后述）

2 ．骨營養(yǎng)不良 （ Hepatic osteodystrophy ）： 某些一般療法對于預防骨質(zhì)軟化有效，例如讓患者暴露于陽光下每天 10 ～ 20min ；食物中輔充維生素 D （ 4000iu/d ）；補充鈣劑。為使維生素 D 和鈣充分吸收，不應與消膽胺同時口服 。

    對于本病時骨質(zhì)軟化，口服或胃腸外應用維生素 D 3 衍生物，如 25- （ OH ） D 3 、 1 ， 25- （ OH ） 2 D 3 或 1 a - （ OH ） D 3 ，往往比應用維生素 D 2 的的衍生物更為有效。在癥狀性骨質(zhì)軟化病例，應給中鏈三醯甘油，可使脂肪瀉減輕，骨痛緩解。

    對于本病時骨質(zhì)疏松的治療，包括適當?shù)腻憻捄脱a充鈣劑。降鈣素（ Calcitonin ）能抑制骨吸收，但對骨質(zhì)疏松無效。氟化鈉（ Sodium fluoride ）能增加骨密度和骨形成，在少數(shù)患者顯示有改善骨質(zhì)疏松的作用。但該藥胃腸反應較大。

    雌激素可用于絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松患者，在小系列病例證明有效。但該藥可誘發(fā)膽汁淤積，應用時應慎重。

   二磷酸鹽（ Bisphosphonates ），如 Alendronate 和 Etidronate 常使用于絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松，可能也對 PBC 患者有益，值得試用。

 

3 ．高脂血癥和黃色瘤 ： 可應用低膽固醇或高不飽和脂肪的飲食，但不一定能降低血脂。消膽胺治療在初期可能會降低膽固醇，但療效不持久。祛脂乙酯（ Clofibrate ）在本病時禁忌使用，因為該藥可反常地升高膽固醇水平，加劇黃色瘤，促進膽石生成。帕伐他丁（ Pravastatin ）為 3- 羥 -3 甲基戊二醛輔酶 A 還原酶抑制劑，能抑制膽固醇合成，減少膽汁酸生成，治療后血清膽固醇明顯下降，黃疸、瘙癢、黃色瘤等明顯改善。常用量 10 mg ，早晚各 1 次口服，可連用 3 年以上，無明顯不良反應。在某些伴有黃色瘤性神經(jīng)病變的患者，作血漿交換或血漿除去術(shù)可能有一定療效。

 

4 ．脂溶性維生素缺乏 ： 對于本病時維生素 A 、 D 或 E 缺乏，應根據(jù)病情和實驗室檢查，及時予以補充。但在維生素 E 缺乏性神經(jīng)性病變時，即使胃腸外補充維生素 E ，也不一定能使病變逆轉(zhuǎn)。

 

5 ．脂腸瀉 ： 應針對不同的原因，采取不同的治療。對膽汁酸不足引起者，可用中鏈中性脂肪代替食物中長鏈中性脂肪，同時減少脂肪攝取量；胰外分泌功能不全者可作胰酶替代治療；乳糜瀉者應接受無麥膠飲食；菌群過度繁殖者給予間斷性抗生素治療。

    肝移植是進展型 PBC 的首選療法。凡血清膽紅素超過 144 m mol/L (8.5mg/d) ，有失代償性肝病證據(jù)，如食管靜脈曲張出血，硬化劑或套扎治療無效，或頑固性腹水和肝性腦病患者，均應考慮予以肝移植治療。對有嚴重疲勞或瘙癢或骨質(zhì)疏松者，也可考慮此項手術(shù)。肝移植后予后甚好，據(jù)某中心報告，術(shù)后 1 年生存率達 90% ， 3 ～ 5 年生存率 60% ～ 70% ，而且生活質(zhì)量良好。有報告術(shù)后復發(fā)率達 15% ，但僅見于多年以后。

　　未治療的 PBC 患者可持續(xù) 15 － 20 年而無進展。有癥狀者的病程進展似乎比無癥狀者為快。大多數(shù)病例在經(jīng)歷了幾年的無癥狀期后出現(xiàn)癥狀。

    臨床上，發(fā)展了一些公式以判斷本病的預后，其中以 Mayo Clinic 公式最為實用。在該公式中，預測指標包括年（ Age ）、總膽紅素（ TB ）、血清白蛋白（ SA ）、凝血酶原時間（ PT ）和水腫積分。代入下列公式計算 R 值：

    R=0.871 log e (SB,mg/dl) － 2.53 log e (SA,g/dl)+0.039(Age, 年 ) ＋ 2.38log e (PT,S) ＋ 0.859 水腫積分

    R 值愈高，則生存率愈低，例如 5 年生存率在 R ＝ 4.5 者為 85% 左右， R ＝ 5.9 者約 55% ， R ＝ 6.9 者僅 25% 。

    熊去氧膽酸是目前公認的有效而安全的治療藥物，能改善疾病經(jīng)過，如能在早期應用，可減少發(fā)展為肝硬化期的機會。進展型病例的首選治療是肝移植，術(shù)后予后良好。