肝纖維化研究進(jìn)展(一)：認(rèn)識(shí)肝細(xì)胞作用

    認(rèn)識(shí)肝細(xì)胞在肝纖維化中的作用有個(gè)曲折的過(guò)程。既往曾認(rèn)為肝細(xì)胞是肝臟合成膠原的來(lái)源，是肝纖維化發(fā)生的重要細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。但是其后的研究否認(rèn)了這一觀(guān)點(diǎn)，Milani等通過(guò)原位雜交實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)肝臟中合成膠原的細(xì)胞主要是間質(zhì)細(xì)胞，尤其是肝星狀細(xì)胞（HSC）。

    Friedman等于1990年通過(guò)改進(jìn)肝臟細(xì)胞分離技術(shù)，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)HSC自發(fā)活化，生成大量肝纖維化系肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），而體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞沒(méi)有膠原基因表達(dá)。先前的實(shí)驗(yàn)之所以認(rèn)為體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞能分泌膠原，是因?yàn)槠渑囵B(yǎng)肝細(xì)胞中混雜有HSC，從而確定HSC是纖維化肝臟中膠原的直接來(lái)源。眾多的體內(nèi)外研究證實(shí)HSC活化是肝纖維化細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，相關(guān)肝纖維化病理機(jī)制與藥理機(jī)制研究也多集中于HSC。

　　雖然肝細(xì)胞不是肝臟ECM的細(xì)胞學(xué)來(lái)源，但是肝細(xì)胞損傷在肝纖維化發(fā)生中仍然具有重要作用，肝細(xì)胞炎癥壞死是肝纖維化與肝硬化的啟動(dòng)因素，又是其向前進(jìn)展的推動(dòng)因素，其中脂質(zhì)過(guò)氧化在肝細(xì)胞損傷誘導(dǎo)的肝纖維化病理中有重要作用。

　　Bedossa等原位雜交發(fā)現(xiàn)，CCl4肝纖維化組織中I型膠原mRNA與脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛等在同一部位存在，而CCl4損傷的肝細(xì)胞與HSC共同培養(yǎng)，肝細(xì)胞可旁分泌刺激HSC脂質(zhì)過(guò)氧化與膠原基因表達(dá)，提示肝細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損傷是肝損傷與肝纖維化之間的橋梁。

　　我們的研究結(jié)果顯示，二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝組織超氧化物歧化酶（SOD）活性下降，而羥脯氨酸與丙二醛明顯增加，羥脯氨酸與SOD活性顯著負(fù)相關(guān)，與丙二醛顯著正相關(guān)，這說(shuō)明肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化與肝纖維化的形成密切相關(guān)。

　　胡義揚(yáng)等用CCl4熏蒸體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞過(guò)氧化損傷，然后以肝細(xì)胞培養(yǎng)液作為“肝細(xì)胞條件培養(yǎng)液”作用于HSC，結(jié)果顯示含有異常升高丙二醛的肝細(xì)胞培養(yǎng)液明顯刺激HSC增殖與I型膠原mRNA表達(dá)。

　　這些結(jié)果提示肝細(xì)胞在受到自由基損傷后產(chǎn)生大量脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，如丙二醛等，這些物質(zhì)直接刺激HSC活化。抗肝臟炎癥是抗肝纖維化的廣義治療方法之一，許多具有抗氧化特性的藥物，如Ｎ?乙酰半胱氨酸、維生素E與甘草酸二胺等，同時(shí)又具有一定的抗肝纖維化作用。