上海市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科 脂肪肝診治中心 范建高

　　胰島素抵抗（IR）是許多代謝性疾病的一個(gè)重要特征。NAFL和NASH病例多伴有肥胖、2型糖尿病和脂質(zhì)代謝紊亂，使人們推測組織對(duì)胰島素的抵抗可能在這種肝病的發(fā)生中具有一定作用。事實(shí)上，肥胖和2型糖尿病不僅是NAFL常見的兩種伴隨疾患，而且是其進(jìn)展為嚴(yán)重肝病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。胰島素抵抗是NASH最常見的易感因素，NASH是NAFL的一個(gè)重要階段。即使體重和糖耐量試驗(yàn)均正常的個(gè)體，高胰島素血癥和胰島素抵抗亦為 NAFL和NASH的重要組成部分。推測胰島素抵抗及其所致糖代謝紊亂作為原發(fā)病因參與NAFL的發(fā)生和發(fā)展。另一方面，各種原因所致脂肪肝可促進(jìn)胰島分泌胰島素，并且脂肪堆積的肝細(xì)胞對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗，從而形成IR與脂肪肝之間的惡性循環(huán)。

　　一、IR導(dǎo)致NAFL和NASH的機(jī)制

　　脂肪肝的多重打擊學(xué)說認(rèn)為，初次打擊主要是胰島素抵抗，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)堆積，而脂肪變性的肝細(xì)胞活力不足，并為脂質(zhì)過氧化提供反應(yīng)基質(zhì)；二次打擊主要為活性氧導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化損傷及其相關(guān)事件，引起脂肪性肝炎；脂肪性肝炎持續(xù)存在（炎癥-壞死循環(huán)），或三次打擊引起ECM合成大于降解，形成進(jìn)展性肝纖維化。IR時(shí)，脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)性受損，外周脂肪動(dòng)員增加，血液FFA增多，肝臟FFA氧化或利用減少，F(xiàn)FA酯化為TG增多，以及肝臟TG的分泌或釋放減少，結(jié)果導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪沉積。

　　盡管肥胖和具有糖尿病的脂肪肝病人很少有肝病的癥狀，但脂肪變性的肝臟對(duì)額外的打擊（如活性氧）易于發(fā)生更嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷。IR有利于FFA在肝內(nèi)的蓄積，并通過刺激微粒體的脂質(zhì)過氧化酶使肝臟易于發(fā)生氧化應(yīng)激，還可通過增高胰島素水平來抑制線粒體對(duì)脂肪酸的β-氧化而發(fā)揮作用。IR通過促進(jìn)外周脂肪降解和增加肝臟對(duì)脂肪酸的攝取而促進(jìn)脂肪變性的發(fā)生。FFA,特別是二羧酸，可能自身便具有細(xì)胞毒性。脂肪酸既是CYP2E1的底物，又是CYP2E1的誘導(dǎo)劑，在NASH病人中CYP2E1表達(dá)均增高，并可被胰島素所抑制。

　　Marchesini等用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)的方法發(fā)現(xiàn)，NAFL病人具有較高的空腹胰島素水平、較高的β細(xì)胞功能指數(shù)和胰島素指數(shù)，并且相同程度的異常可見于患有NAFL而OGTT正常的對(duì)照組病人中。Sanyal等臨床研究發(fā)現(xiàn)，在NASH或單純性脂肪肝病人中存在外周胰島素抵抗、脂肪酸β-氧化增強(qiáng)和肝內(nèi)氧化應(yīng)激增強(qiáng)，但僅有NASH病人才可見到線粒體結(jié)構(gòu)異常。提示①外周IR增加脂質(zhì)的降解，促進(jìn)FFA轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，增加脂肪酸的β-氧化，因此導(dǎo)致氧化應(yīng)激；②肝細(xì)胞內(nèi)的異常導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)來自氧化應(yīng)激的損傷更敏感。Sanyal等發(fā)現(xiàn)的NASH組與單純性脂肪肝組相比，其肝細(xì)胞巨大線粒體內(nèi)可見類晶體狀的吞噬小體。作者認(rèn)為這是繼發(fā)性打擊作用于單純性脂肪肝后發(fā)生壞死性炎癥的結(jié)果，即這可能不是線粒體異常的原因，而是一種單純性嚴(yán)重打擊（如胰島素抵抗）作用于單純性脂肪肝的結(jié)果。

　　脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物可改變線粒體蛋白，抑制電子沿著呼吸鏈的傳遞。在肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中活性氧介導(dǎo)的TNF-α釋放損傷線粒體呼吸鏈，導(dǎo)致線粒體功能障礙。NASH病人不僅表現(xiàn)為線粒體超微結(jié)構(gòu)改變，而且表現(xiàn)為呼吸鏈復(fù)合物的活性降低，和果糖應(yīng)激后線粒體ATP恢復(fù)合成的速度減慢，導(dǎo)致肝ATP耗竭。脂肪變性誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化和活性氧可以消耗抗氧化酶（如谷胱甘肽和維生素E），這些保護(hù)性物質(zhì)的耗竭進(jìn)一步使活性氧的滅活障礙，增加了其對(duì)線粒體的損傷效應(yīng)。脂肪變性的肝臟中線粒體產(chǎn)生活性氧增多，這可能是肝細(xì)胞死亡的催化劑。

　　瘦素又稱脂肪抑制素，是一種由肥胖基因編碼，脂肪細(xì)胞合成和分泌的蛋白質(zhì)激素。在正常機(jī)體中，瘦素作為減肥激素，在保持體重和體脂穩(wěn)定方面起重要作用。從短期作用說，進(jìn)食可促進(jìn)瘦素分泌，使能量消耗增加；從長遠(yuǎn)作用說，當(dāng)體重進(jìn)行性增加時(shí)，瘦素濃度明顯增高，從而限制體重進(jìn)一步增加。有研究表明，血清瘦素水平升高與胰島素抵抗密切相關(guān)。ob/ob小鼠因遺傳性瘦素缺乏而易患肥胖、胰島素抵抗、高脂血癥和脂肪肝。補(bǔ)充瘦素后的小鼠體重明顯下降，高胰島素血癥、IR和脂肪肝均可逆轉(zhuǎn)。但有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥及NAFL患者血清瘦素水平明顯升高，提示存在瘦素抵抗，而高水平的內(nèi)源性瘦素有時(shí)不僅無助于肥胖病人的體重控制，還可引起IR,刺激巨噬細(xì)胞分泌TNF-α及IL-6、IL-12,并促進(jìn)肝星狀細(xì)胞分化及內(nèi)臟脂肪積聚，從而促進(jìn)單純性脂肪肝向NASH和肝纖維化轉(zhuǎn)變。Giannini E等認(rèn)為瘦素可能是促進(jìn)NASH肝纖維化發(fā)生的重要因素。NASH患者血漿清瘦素水平顯著升高，且與高脂血癥相關(guān)。瘦素水平升高可促進(jìn)肝脂肪變性和NASH的發(fā)生，而瘦素缺乏ob/ob小鼠喂養(yǎng)蛋氨酸－膽堿缺乏食物并不發(fā)生肝纖維化。有研究者發(fā)現(xiàn)血漿中瘦素水平與丙型肝炎病人肝纖維化嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，還有活化的肝星狀細(xì)胞可以分泌瘦素。因此，瘦素可能是調(diào)節(jié)NASH病人肝纖維化生成的重要因素。

　　瘦素與胰島素之間有雙向調(diào)節(jié)作用，一方面，胰島素可增加瘦素的mRNA表達(dá)，增加瘦素的血漿濃度；另一方面，瘦素能直接抑制胰島素的分泌。脂肪－胰島反反饋假說認(rèn)為，在正常狀態(tài)下，脂肪的堆積引起瘦素分泌的增加，抑制了胰島素的分泌，以減少脂肪的同化作用，從而減少脂肪的儲(chǔ)存。在病理狀態(tài)下，由于某種原因，使瘦素受體的敏感性下降，對(duì)胰島素分泌抑制的減輕，使正常的脂肪－胰島軸的反饋機(jī)制被破壞，高胰島素血癥隨之出現(xiàn)。

　　大泡型或混合型脂肪肝病變的各種病因幾乎普遍存在IR發(fā)病機(jī)制。胰島素的主要效應(yīng)器官是肝臟、骨骼肌和脂肪組織，效應(yīng)器官對(duì)胰島素的敏感性和（或）反應(yīng)性降低，則表現(xiàn)出IR。由于肝臟和外周脂肪、肌肉組織對(duì)胰島素作用的生物反應(yīng)低于最適度水平，出現(xiàn)代償性高胰島素血癥伴多元代謝紊亂的應(yīng)激反應(yīng)。IR促進(jìn)外周脂解和肝攝取FFA增加、脂氧化酶CYP2E1和CYP4A表達(dá)增高及FFA的β氧化障礙；線粒體功能不全的發(fā)生加劇脂質(zhì)過氧化化反應(yīng)，導(dǎo)致能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)；鐵吸收增加及其及蓄積削弱了胰島素效應(yīng)及網(wǎng)狀上皮系統(tǒng)功能；IR相關(guān)激素如瘦素、雌激素、皮質(zhì)醇、生長激素、胰高血糖素及IGF等相應(yīng)增高，以及細(xì)胞因子如TNF-α、TGFβ1、IFNγ以及IL－8等增加，進(jìn)一步介導(dǎo)代謝和免疫功能紊亂。

　　二、脂質(zhì)紊亂與IR和2型糖尿病（T2DM）

　　高脂飲食飼養(yǎng)的大鼠肝臟、肌肉TG含量增加且與IR程度相關(guān)。Pan等對(duì)38例葡萄糖耐量正常的Pima印第安人的肌活檢和高胰島素正常血糖鉗夾試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肌肉內(nèi)TG含量與IR顯著相關(guān)（獨(dú)立于BMI、體脂百分比和腰圍/臀圍比）。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，膳食總的脂肪、飽和脂肪酸含量與空腹和餐后胰島素水平呈正相關(guān)。Paolisso等對(duì)190例非糖尿病的Pima印第安人在4年的前瞻性研究分析中發(fā)現(xiàn)，空腹FFA升高是T2DM的危險(xiǎn)因素。在2兩種自發(fā)T2DM動(dòng)物模型Zucker DM大鼠和OLETF大鼠中，發(fā)現(xiàn)DM前均有多食、肥胖、腹部脂肪堆積、血FFA和TG升高的表現(xiàn)，而限制攝食、增加運(yùn)動(dòng)或給予藥物干預(yù)后可以避免和減輕高血糖。

　　T2DM中超過85％的人表現(xiàn)為肥胖，肥胖同時(shí)又是發(fā)生T2DM的一項(xiàng)很強(qiáng)的危險(xiǎn)因素。在肥胖和T2DM人群中常存在血FFA、TG、CHOL升高等脂代謝紊亂。脂代謝紊亂在T2DM發(fā)病及其并發(fā)癥中的發(fā)生中起作用。過去認(rèn)為糖尿病的脂代謝異常繼發(fā)于糖代謝紊亂，最近McGarry及Newgard等學(xué)者為首提出脂代謝異常為T2DM及其并發(fā)癥的原發(fā)性病理生理事件。胰島素抵抗為T2DM的基本病理生理現(xiàn)象，為產(chǎn)生包括糖尿病、高血壓、冠心病等代謝綜合征的基礎(chǔ)。FFA的升高在多個(gè)層面影響葡萄糖代謝。在胰島素作用的靶組織如肌肉、肝臟表現(xiàn)為IR,使肌肉組織的葡萄糖利用減少，肝糖輸出增加。在胰腺，短期內(nèi)FFA升高導(dǎo)致β細(xì)胞增生和低Km的葡萄糖代謝，剌激胰島素分泌，使基礎(chǔ)胰島素分泌增加且對(duì)所有代謝物剌激的胰島素分泌反應(yīng)均增強(qiáng)。如果IR與胰島素的高分泌二者相當(dāng)時(shí)，葡萄糖耐量保持正常。但是血FFA長期持續(xù)升高，組織脂酰脯酶A更多地酯化為TG,IR加重，而這時(shí)β細(xì)胞已無法進(jìn)一步增加胰島素分泌以對(duì)抗IR,和（或）FFA的過度負(fù)荷使β細(xì)胞功能逐漸受損，出現(xiàn)胰島素分泌受抑。也就是說，當(dāng)胰島素分泌無法與IR相抗衡時(shí)，出現(xiàn)高血糖，發(fā)生糖尿病。這就是目前所知關(guān)于DM發(fā)病的脂毒性學(xué)說。胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是發(fā)生T2DM的兩個(gè)基本代謝缺陷，F(xiàn)FA升高對(duì)兩者均有明確影響。在2型DM和正常人中，F(xiàn)FA呈劑量依賴性地抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取。FFA對(duì)胰島功能影響的機(jī)制包括：影響糖脂代謝的一些酶的活性與基因表達(dá)，可能影響前胰島素原啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄、活化，抑制它的合成速率和mRNA表達(dá)，使胰腺內(nèi)TG含量增加，使β細(xì)胞凋亡。

　　在肥胖的嚙齒類動(dòng)物中，脂質(zhì)在非脂肪組織的蓄積可以導(dǎo)致脂質(zhì)毒性的并發(fā)癥，外周脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞脂肪堆積，通過誘發(fā)和加劇IR,促進(jìn)糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，故有學(xué)者將T2DM稱為糖尿病脂病。近來研究表明，非脂細(xì)胞內(nèi)脂含量與IR有密切相關(guān)性。Maher等研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、無瘦素應(yīng)答的fa/fa Zurker糖尿病脂肪肝（ZDF）大鼠的肝臟和胰島的脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子：甾體調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（SREBP-1）和脂肪生成酶的mRNA水平表達(dá)增加，用曲格列酮治療6周后，可以阻斷未治療的fa/fa大鼠肝臟和胰島SREBP-1的升高，并避免其發(fā)生糖尿病和脂肪肝。脂質(zhì)萎縮性糖尿病因肝衰竭行肝移植術(shù)后18個(gè)月，由于并發(fā)NASH,其對(duì)胰島素的需求明顯增加。提示NASH本身可以導(dǎo)致或加劇IR。

　　三、脂質(zhì)紊亂導(dǎo)致IR的機(jī)制

　　胰島β細(xì)胞功能缺陷：β細(xì)胞損害與胰島淀粉樣多肽有關(guān)，高FFA濃度與β細(xì)胞分泌障礙及凋亡有關(guān)。

　　FFA與IR:內(nèi)臟脂肪組織對(duì)脂肪分解的剌激特別敏感，而胰島素抗脂肪分解的效應(yīng)減弱，所以內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生FFA比皮下脂肪更多，更易導(dǎo)致脂肪肝和血脂紊亂及IR。現(xiàn)已明確內(nèi)臟脂肪所產(chǎn)生的FFA進(jìn)入靜脈后的1/2首先到達(dá)肝臟，而且明顯地使體循環(huán)FFA水平增高，后者與上述β細(xì)胞的損害以及周圍組織IR密切相關(guān)。中心性肥胖和（或）高脂肪與高FFA水平有關(guān)。而FFA血癥是內(nèi)臟性肥胖引發(fā)IR的重要致病因素之一，而由高FFA引起的肌細(xì)胞TG含量增高則是FFA引起IR的關(guān)健。FFA引發(fā)肝臟IR與FFA抑制胰島素剌激的胰島素受體（IRS）和IRS－1的酪氨酸磷酸化，與多部位抑制胰島素信號(hào)傳遞有關(guān)。

　　細(xì)胞因子與IR:內(nèi)臟型肥胖患者腹內(nèi)脂肪組織中TACE（TNF-α轉(zhuǎn)換酶）水平增高，因此體內(nèi)TNF-α活性增強(qiáng)。后者可導(dǎo)致IR與高胰島素血癥，進(jìn)而促進(jìn)脂肪合成，加重肥胖；但TNF-α本身又可在多方面限制脂肪細(xì)胞進(jìn)一步成熟與形成脂肪堆積，使FFA水平增高。Lin等提出TNF-α在脂肪變性進(jìn)展中具有核心作用，他們強(qiáng)調(diào)TNFa可以導(dǎo)致胰島素抵抗，而二甲雙胍可通過降低肝內(nèi)TNF-α的產(chǎn)生來改善肝臟對(duì)胰島素的敏感性和減輕脂肪肝的程度，TNF-α表達(dá)下降伴有SREBP-1表達(dá)下調(diào)和脂肪變性的改善，同時(shí)UCP2表達(dá)下降。提示TNF-α可以上調(diào)UCP2,后者導(dǎo)致ATP耗竭并具有肝毒性。二者均可導(dǎo)致脂肪變性，其中TNF-α是一個(gè)中心“開關(guān)”。

　　脂肪肝伴IR及高INS血癥的機(jī)制：用四環(huán)素誘導(dǎo)的Albino大鼠脂肪肝模型探討脂肪肝IR及高INS血癥的產(chǎn)生機(jī)制，證實(shí)脂肪肝大鼠較正常對(duì)照大鼠對(duì)胰島素敏感性減低，經(jīng)胰腺靜脈采血證實(shí)高INS血癥系胰腺高分泌INS所致，而非肝對(duì)INS降解除減少。有學(xué)者對(duì)19例NASH進(jìn)行1:1配對(duì)病例對(duì)照研究。根據(jù)EGIR,47%的NASH病例合并MS。根據(jù)OGTT,糖耐量異常5例，空腹血糖增高1例。研究發(fā)現(xiàn)NASH組胰島素敏感性下降，胰島素分泌增加，但肝臟對(duì)胰島素的攝取無改變。

　　四、改善胰島素抵抗在脂肪肝防治中的作用

　　肝脂肪變性可見于很大一部分肥胖的人群中，通常伴有IR和高TG血癥。盡管其自身是良性的，脂肪變性可以使肝臟處于易于發(fā)展為脂肪性肝炎（NASH）的危險(xiǎn)中。NAFL的治療現(xiàn)在主要為節(jié)食和減肥，尚缺乏確切的藥物治療方法。由于糖尿病是NAFL的一個(gè)主要的并存疾病，因此降低TG或提高胰島素敏感性的藥物治療對(duì)NAFL可能有益。

　　二甲雙胍是一個(gè)廣泛應(yīng)用于臨床的口服抗糖尿病藥物，可以增加胰島素對(duì)肝臟的敏感性，并降低肝葡萄糖的合成。另一類抗糖尿病藥物是噻唑烷二酮類，這些化合物是PPAR-γ的配體，在脂肪細(xì)胞內(nèi)有較高的表達(dá)水平。噻唑烷二酮可以增加脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性。盡管噻唑烷二酮家族中的曲格列酮現(xiàn)在已被禁用。但rosiglitazone和pioglitazone仍在應(yīng)用。這兩種藥物和二甲雙胍一起提供了一種潛在的雙向治療肝脂肪變性和NASH的方法，伴有IR的NASH患者可能需要進(jìn)行抗糖尿病治療。但是由于脂肪變性和NASH發(fā)病確切機(jī)制仍有爭論，在脂肪變性與其伴隨因素（TNF-α和UCP2表達(dá)增加，IR,高血糖和高TG血癥）的因素關(guān)系明確前，對(duì)于脂肪變性治療采用抗糖尿病藥物可能需持謹(jǐn)慎態(tài)度。當(dāng)前伴隨IR病人的代謝異常及其在導(dǎo)致脂肪變性和NASH中的確切機(jī)制尚不清楚。因此，明確IR在NAFL 病人中的組織定位及外周和肝臟對(duì)胰島素敏感性的差異，對(duì)闡明NASH的發(fā)病機(jī)制可以提供有價(jià)值的證據(jù)。而如能更好的理解發(fā)生于部分（而非全部）在脂肪變性基礎(chǔ)上發(fā)生的壞死性炎癥及伴有的代謝異常，可能有助于發(fā)現(xiàn)NASH新的干預(yù)措施。

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