【摘要】在頭頸鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的臨床治療中，替吉奧（S-1）可聯(lián)合其他化療藥物或者聯(lián)合放療組成多種方案對(duì)其進(jìn)行治療，產(chǎn)生的不良反應(yīng)能很好耐受。S-1聯(lián)合放療的方案也正逐漸應(yīng)用于控制局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有關(guān)的治療研究也顯示出了很好的應(yīng)用價(jià)值。

　　目前對(duì)于頭頸部的惡性腫瘤強(qiáng)調(diào)以手術(shù)為主的綜合治療，但不少患者在就診時(shí)腫瘤已經(jīng)發(fā)展為晚期，已不具備手術(shù)指征。頭頸鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）對(duì)化學(xué)治療相對(duì)敏感，對(duì)于不能手術(shù)的晚期患者，可考慮采用化療、同期化放療、誘導(dǎo)化療和放療后輔助化療等多種治療模式，使患者能夠延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量。

　　1 藥理作用
　　替吉奧（S-1）是一種復(fù)方抗癌藥，其主要成分是以替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按摩爾比1:0.4:1組成的口服復(fù)方制劑。其主要活性物質(zhì)替加氟為5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-Fu）的衍生物，通過(guò)替加氟在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉�尿嘧啶發(fā)揮抗腫瘤作用；吉美嘧啶能夠提高血漿中5-Fu的濃度，并延長(zhǎng)有效藥物濃度的保持時(shí)間；奧替拉西鉀可減少5-Fu對(duì)消化道黏膜的損害，抑制5-Fu的磷酸化，減少其對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)。在日本S-1于1999年首先被批準(zhǔn)用于治療頭頸部腫瘤。與5-Fu比較，S-1能維持較高的血液濃度并提高抗癌活性；藥物毒性明顯減少；作為口服藥物也使治療過(guò)程更加方便。S-1在過(guò)去的幾年里已廣泛用于多種腫瘤的臨床治療，作為5-Fu的替代藥如今已成為晚期胃癌治療的一線藥物。從近年的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道不難看出，S-1在晚期HNSCC的治療方面也日益受到重視。

　　2 S-1聯(lián)合鉑類(lèi)
　　2.1 S-1聯(lián)合順鉑
　　在諸多化療方案中，順鉑（CDDP）和5-Fu的聯(lián)合應(yīng)用被認(rèn)為是治療HNSCC的經(jīng)典化療方案。但5-Fu易在肝部被二氫嘧啶脫氫酶降解，在消化道磷酸化之后損傷胃腸道黏膜從而產(chǎn)生不良反應(yīng)。而S-1在很大程度上克服了這些問(wèn)題。Fujii等進(jìn)行了Ⅰ、Ⅱ期的臨床試驗(yàn)，對(duì)S-1聯(lián)合CDDP方案在治療過(guò)程中的最大耐受劑量和推薦劑量的具體用量進(jìn)行了探討。入組的38例患者分為10例、28例2組，參與Ⅰ期試驗(yàn)。具體方案：S-1 40 mg/m2，每天2次，1~14 d給藥；CDDP分為1組60 mg/m2和2組70 mg/m2，通過(guò)靜脈滴注給藥。。在CDDP1組中沒(méi)有發(fā)生劑量限制性不良反應(yīng)，2組的6例有2例出現(xiàn)劑量限制性不良反應(yīng)（乏力或腹瀉）。Ⅰ期用藥結(jié)果尚未達(dá)到最大耐受劑量，推薦Ⅱ期試驗(yàn)采用2組70 mg/m2的劑量。參與Ⅱ期試驗(yàn)的34例（包括參與Ⅰ期試驗(yàn)的6例患者）治療后，部分緩解率達(dá)44.1%（15/34），最佳緩解率達(dá)67.6%（23/34）。中位生存期為16.7個(gè)月，1年生存率為60.1%（20/34）。≥Ⅲ級(jí)的不良反應(yīng)應(yīng)為厭食（26.5%）、惡心（14.7%）、中性粒細(xì)胞和血小板減少（11.8%）以及貧血和疲乏（8.8%）。結(jié)果表明，S-1聯(lián)合CDDP治療晚期頭頸腫瘤的治療是一種有效的聯(lián)合方案，大部分患者能夠較好地耐受用藥后產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

　　2.2 S-1聯(lián)合奈達(dá)鉑
　　奈達(dá)鉑（nedaplatin，CDGP）作為第2代鉑類(lèi)化合物，抗瘤譜廣，其胃腸道反應(yīng)和腎毒性比順鉑更輕，與其他鉑類(lèi)無(wú)完全交叉耐藥。以往的CDDP聯(lián)合5-Fu的方案要求患者住院化療。為此，Koqashina等試圖尋找一種門(mén)診患者使用的方案，目前已經(jīng)完成了Ⅰ期的臨床試驗(yàn)。S-1以固定劑量持續(xù)口服給藥14 d；奈達(dá)鉑在第8天開(kāi)始從10 mg開(kāi)始靜脈給藥，逐漸增加劑量，以期尋找到最大耐受劑量。出現(xiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少，治療有效率為57.1%。研究者認(rèn)為，奈達(dá)鉑與口服S-1的聯(lián)合可應(yīng)用于門(mén)診患者的治療以及對(duì)順鉑耐藥、不能耐受?chē)?yán)重不良反應(yīng)的化療患者。

　　3 S-1聯(lián)合多西紫杉醇
　　Ito等進(jìn)行的有關(guān)S-1與多西紫杉醇（docetaxel，DOC）的用藥積累和不良反應(yīng)的研究中，S-1以常規(guī)劑量給患者服用；DOC按照 1組40 mg/m2、2組50 mg/m2、3組60 mg/m2給藥。其結(jié)果劑量限制性不良反應(yīng)在3組中發(fā)現(xiàn)2例。盡管在3組出現(xiàn)Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)的白細(xì)胞減少，但整體觀察到的不良反應(yīng)表現(xiàn)并不嚴(yán)重。試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)推薦下一階段研究的用藥劑量為S-1 80 mg/m2；DOC 50 mg/m2、S-1聯(lián)合DOC的方案，亦可以應(yīng)用于門(mén)診化療患者的治療處理。

　　4 S-1聯(lián)合放療
　　4.1 含S-1方案的同期放化療
　　同期放化療對(duì)HNSCC具有最佳的局部控制率，同時(shí)可有效提高生存率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。這是由于化療藥物的使用增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。同期放化療正在成為效果確切、被普遍接受的晚期不能手術(shù)切除的HNSCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在一項(xiàng)S-1聯(lián)合三維適形放療的研究中，38例口咽癌患者治療后的3年局部和區(qū)域控制率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)瘤生存率和總生存率分別為75%（28/38）、80%（30/38）、65%（25/38）、80%（30/38）。按患者臨床分期評(píng)價(jià)局部和區(qū)域控制率，Ⅰ、Ⅱ級(jí)均為100%，Ⅲ期86%，Ⅳ期56%。≥Ⅲ級(jí)的不良反應(yīng)有急性黏膜炎（發(fā)生率32%）、血液學(xué)毒性（發(fā)生率8%）。可見(jiàn)S-1聯(lián)合放療方案對(duì)于較早期的口咽癌患者療效明顯。但單藥應(yīng)用的報(bào)道較少，更多的則是采用多藥聯(lián)合放療的方案。

　　盡管對(duì)于晚期頭頸腫瘤的具體方案還未達(dá)成一致，但無(wú)可置疑的是，同期放化療對(duì)局部控制病變有很好的療效，被公認(rèn)為晚期HNSCC和器官保留治療中的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一。Ohashi等用S-1與CDGP聯(lián)合放療的方案治療31例患者，81%（25/31）的患者獲得完全緩解（CR），2年總生存率96%（29.7/31），無(wú)復(fù)發(fā)生存率94%（29.1/31）。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、黏膜炎及皮炎。采用同期放化療方案與傳統(tǒng)的CDDP聯(lián)合5-Fu方案比較，前者療效近似但不良反應(yīng)更低，短期療效好。Morimoto等納入了16例Ⅱ~Ⅳ期喉鱗狀細(xì)胞癌的患者，實(shí)施了S-1與CDGP化療再聯(lián)合放療的方案。所以Ⅱ~Ⅳ期的患者得到持續(xù)完全緩解，全部都保留了喉功能。Ⅲ期的患者中有6例（占85%）獲得完全緩解。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示同期放化療能有效地提高無(wú)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HNSCC患者生存率，尤其對(duì)患有喉癌的患者來(lái)說(shuō)，這種聯(lián)合治療方案能更有效地保留喉的功能，提高患者生活質(zhì)量。

　　4.2 含S-1方案的放療前誘導(dǎo)化療
　　越來(lái)越多的研究結(jié)果證實(shí)，誘導(dǎo)化療可以推遲和減少HNSCC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。從近期的文獻(xiàn)也不難看出，S-1聯(lián)合其他藥物實(shí)施誘導(dǎo)化療的應(yīng)用價(jià)值也逐漸受到關(guān)注。

　　在一項(xiàng)S-1與CDDP聯(lián)合誘導(dǎo)化療的研究中，30例患者實(shí)施了2療程之后進(jìn)行評(píng)估。29例對(duì)該治療方案有效（總有效率89.7%），9例完全緩解，17例部分緩解，2年總生存率79.2%。可見(jiàn)S-1聯(lián)合CDDP方案誘導(dǎo)化療的不良反應(yīng)對(duì)于多數(shù)患者來(lái)說(shuō)可以耐受，對(duì)治療原位進(jìn)展期的HNSCC治療效果值得探討。

　　S-1也可與DOC聯(lián)合進(jìn)行誘導(dǎo)化療。Nagai等通過(guò)超選擇性動(dòng)脈內(nèi)灌注治療的方式給空腔鱗狀細(xì)胞癌患者注入DOC 40~50 mg/m2，S-1按每天65 mg/m2，第1~14天給藥。局部有效率為100%，嚴(yán)重不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少和腦梗塞。日本的秋田大學(xué)醫(yī)院也使用S-1聯(lián)合DOC的方案為15例患者實(shí)施誘導(dǎo)化療，其中60%（9/15）的患者獲得局部緩解，包括了46.7%（7/15）獲得完全緩解的患者。僅發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。可見(jiàn)，S-1參與的化療方案，可認(rèn)為是一種較安全的治療方案。

　　也有報(bào)道應(yīng)用S-1、DOC和CDDP組成的3藥聯(lián)合的方案（TPS）方案對(duì)HNSCC進(jìn)行誘導(dǎo)化療。Tahara等以Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)為終點(diǎn)對(duì)40例患者進(jìn)行評(píng)估。方案TPS依次按劑量每天70、70、80 mg/m2，給藥，3周給藥1次，出現(xiàn)感染、高膽紅素血癥的Ⅲ期毒性感染各1例。另外一組方案為T(mén)PS每天70、70、60 mg/m2，3周給藥一次，12例中有2例出現(xiàn)劑量限制性不良反應(yīng)。6例達(dá)完全緩解，22例部分緩解，有效率70%。由此可見(jiàn)，參與Ⅰ期試驗(yàn)的用藥劑量，Ⅱ期試驗(yàn)劑量推薦為每天70、70、60 mg/m2。這一綜合抗腫瘤活性的治療方案通過(guò)不同機(jī)制藥物的共同作用，能最大化地殺滅腫瘤細(xì)胞，有很好的治療前景。

　　4.3 含S-1方案的放療后輔助化療
　　另有為數(shù)不多的國(guó)外文獻(xiàn)對(duì)S-1應(yīng)用于放療后的化療效果進(jìn)行了報(bào)道。一項(xiàng)研究選取的52例受試對(duì)象均為放療后無(wú)原位殘余癌、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期癌癥患者，所有患者以S-1常規(guī)劑量的一半堅(jiān)持每天服藥。兩年后對(duì)這一方案進(jìn)行評(píng)價(jià)：51例（占98.1%）有血液學(xué)毒性，但≥3級(jí)的僅2例（占3.8%），1級(jí)15例（占28.8%）。43位患者在沒(méi)有減少劑量的情況下完成了2年的治療。3年無(wú)病生存率、存活率為82.6%，94%。結(jié)果表明予放療后患者S-1持續(xù)低劑量輔助化療，其效果不亞于常規(guī)的用藥方案，該方案尤其適用于不良反應(yīng)重且難以維持常規(guī)用藥的患者。

　　5 結(jié)語(yǔ)
　　由于HNSCC的復(fù)雜性，綜合治療被認(rèn)為是對(duì)局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展期最有效的治療方法。治療可以選擇聯(lián)合化療方案，原則上選用高效低毒、不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療。放化療聯(lián)合的方式又以同期放化療方案的運(yùn)用更為有意義。S-1作為第4代氟尿嘧啶類(lèi)產(chǎn)物，治療方便且安全性好，使化療的依從性增加并且能較好地改善患者生活質(zhì)量。對(duì)頭頸惡性腫瘤患者的局部區(qū)域及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療具有較好的使用前景。但目前S-1在晚期HNSCC中的治療仍缺乏Ⅲ期、大規(guī)模、多中心的隨即對(duì)照試驗(yàn)，因此還有待于更多更深入的相關(guān)臨床研究予以闡明。（參考文獻(xiàn)：國(guó)際腫瘤學(xué)雜志2012年2月第39卷第2期《替吉奧在晚期頭頸鱗狀細(xì)胞癌治療中的應(yīng)用》張吉 馬靜 李曉江）

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