2007年新年伊始，從百泰生物藥業有限公司傳來喜訊，我國首個人源化抗腫瘤單抗藥物泰欣生^TM（尼妥珠單抗，Nimotuzumab）也率先實現了產業化生產。泰欣生是在“十五”國家“創新藥物和中藥現代化”重大科技專項的重點支持下，由中國和古巴合資的高新技術企業北京百泰生物藥業有限公司開發的癌癥治療新藥,泰欣生2005年4月11日獲得國家食品藥品監督管理局頒發的新藥證書,將于2007年4月獲得上市許可。 

    泰欣生（尼妥珠單抗）是針對腫瘤細胞中過度表達的人表皮生長因子受體（EGFR）而制備的特異性人源化單克隆抗體。是綜合利用基因工程、抗體工程、細胞工程等現代生物技術開發制造的靶向抗癌藥物，具有阻滯腫瘤細胞周期進程、加速腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤浸潤和轉移、增強放化療效果等作用，以及治療特異性強、生物利用度高和副反應小等特點，可顯著提高癌癥的治愈率和患者的生存率。對晚期鼻咽癌患者的臨床試驗結果顯示，泰欣生聯合放療治療鼻咽癌的完全緩解率比單純放療的患者提高30%以上，并具有良好的安全性，在臨床試驗中未觀察到嚴重的不良反應。在古巴進行的針對無法切除的中晚期頭頸癌Ⅱ期臨床試驗表明，泰欣生聯合放療，腫瘤完全緩解率（CR）為68.75%，中位存活期（MST）為44.3個月，而單純放療的中位存活期僅為29.3個月，泰欣生大大提高了頭頸癌放療療效，具有良好的療效和安全性。在印度進行的針對頭頸部鱗癌臨床試驗表明，泰欣生聯合放化療（順鉑）對照單純放化療，腫瘤完全緩解率（CR）為90%，較對照組提高20％。

    近日，美國財政部外國資產管理辦公室（OFAC）宣布，批準泰欣生TM進口美國，以用于兒童腦橋膠質瘤臨床試驗。在歐洲和加拿大，正在進行該藥單藥治療晚期難以控制的結直腸癌、胰腺癌等臨床試驗，結果顯示：該藥使患有晚期難以控制腫瘤的患者臨床獲益顯著，該臨床試驗數據將提交至2007年國際醫學大會中。

 

附：   

泰欣生（ Nimotuzomab ）注射液說明書

 

【藥品名稱】 ：

別名：尼妥珠單抗(Nimotuzomab)

商品名稱：泰欣生

英文名稱： Recombinant Humanized Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Injection

漢語拼音：ChongZuRenYuanHuaKangRenBiaoPiShengZhangYinZiShouTiDan KeLongKangTiZhuSheYe

【成分】 ：

每支 10 mL 含 50 mg 重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體、 4.5 mg 磷酸氫二鈉、 18.0 mg 磷酸鈉、 86.0 mg 氯化鈉、 2.0 mg 聚山梨醇酯 80 。

【性狀】 ： 外觀澄清、無色，無不溶物液體。

【藥理毒理】

藥理作用

   1.體外抑制細胞增殖實驗顯示，重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體有抑制腫瘤細胞增殖的效應，實驗采用 H-125 肺腺癌細胞株、 A431 外陰鱗狀癌細胞株、 MDA-MB-435 乳腺癌細胞株，增殖抑制率分別為 66.97% 、 40.32% 和 42.28% 。

   2.體內和體外實驗均顯示重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體有減少血管內皮生長因子產生的能力，可以減少腫瘤新生血管的形成，從而起到抑制腫瘤轉移的作用。體外實驗采用 H-125 肺腺癌細胞株， VEGF 表達抑制率為 40 % 。體內實驗采用小鼠接種 A431 外陰鱗狀癌細胞株，免疫組化檢測結果， 40 倍顯微鏡下觀察 10 個任選陽性染色區平均對照組微血管數 17.5 ，重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體組微血管數 5.4 。

   3.采用 H-125 肺腺癌細胞株，體外細胞培養進行重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體的抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ ADCC ）和補體依賴的細胞毒性（ CDC ）實驗，重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體可以通過這些免疫學效應機制誘導腫瘤細胞的溶胞效應，對 H-125 肺腺癌細胞殺傷率分別為 ADCC 28% ， CDC 23% 。

   4.重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體對腫瘤細胞周期影響的研究顯示，采用重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體處理 A431 外陰鱗狀癌細胞，經流式細胞儀檢測發現 S 期合成降低， G 1 期停滯，引起大量腫瘤細胞凋亡。

    體內和體外試驗結果均顯示了重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體有抗腫瘤增殖的功能，還具有抗血管生成和促進腫瘤細胞凋亡的特性。

 

毒理研究

    在兩種動物（小鼠和綠猴）中進行重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體的 4 個單次給藥急性毒性試驗，劑量分別為 1.42 mg /kg 、 7.14 mg /kg 、 28.57 mg /kg 、 57 mg /kg ，給藥一次，未見到毒性反應。該藥劑量是臨床劑量 0.85 倍到 34 倍（在中國臨床中的建議劑量， 1.67 mg/Kg ）。

    重復給藥的毒性試驗，采用兩種動物（小鼠和綠猴），劑量分別為 2.85 mg /kg 、 11. 4 mg /kg 、 26 mg /kg 、 57 mg /kg ，重復給藥， 14 天中每天注射一次，這些單劑量重復給藥試驗未發現任何毒性跡象。

    綠猴體內為期 6 個月的長期毒性試驗，采用高低兩個劑量，即 33 mg /kg 和 3. 3 mg /kg ，分別是人用劑量的 20 倍和 2 倍，結果顯示血生化檢查、心電圖、體重、各器官病理組織學檢查均未見異常。未見長期靜脈注射導致的動物皮膚的損害。

    用小鼠和家兔進行重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體的局部耐受性試驗，試驗結果顯示注射局部未見靜脈刺激作用。用成人不同組織的冷凍切片進行交叉反應性試驗，結果顯示重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體和人活體組織（如心臟、血管、腎臟和肺）無交叉反應。

    尚未進行致癌、致突變和生殖力損害的特殊毒性研究。

【藥代動力學】

    古巴人體藥代動力學研究中對 12 名晚期上皮源性癌癥患者（ 11 名女性和 1 名男性，平均年齡 59.33 歲，卵巢 4 例、乳房 4 例、肺 2 例、胃 1 例、腎 1 例）進行了觀察：各組病人通過靜脈分別注射 50 、 100 、 200 和 400 毫克的重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體（其中每個劑量中均含有 3 毫克 99m Tc- 標記的重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體）。血漿清除曲線與雙指數方程顯示：用藥劑量 50 、 100 、 200 和 400 毫克組對應的清除半衰期（ t 1/2 b ）分別為： 62 小時、 82 小時、 302 小時和 304 小時。

    生理條件下，不同劑量用藥 24 小時由尿路排出量占注射劑量（ ID ）的比例分別是， 50 mg 排出 21.1% ， 100 mg 排出 28.20% ， 200 mg 排出 27.36% ， 400 mg 排出 33.57% 。

    生物分布研究顯 示： 重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體在人體內主要分布的器官為肝臟、脾臟、心臟、腎臟和膽囊，其中肝臟是單抗特異攝取最高的器官。動物藥代動力學數據證實給藥后 24 小時以腫瘤組織藥物濃度最高。

    尚缺乏在中國人種中進行藥代動力學的研究數據。

【臨床研究】

    Ⅰ b 期臨床試驗由中國醫學科學院腫瘤醫院完成，該設計采用 50mg 、 100mg 、 200mg 三個劑量組，每組三人，每周一次， 8 周為一療程。 9 例受試者均為晚期鼻咽鱗狀細胞癌病人，用藥后主要不良反應： 2 例 Ⅰ 度發熱， 5 例出現一過性的低熱，未經處理自行恢復正常， 1 例出現 Ⅰ 度體重下降。未發現有低血壓、皮疹、肌痛、頭痛、寒戰、定向障礙、嘔吐及血尿等（在古巴及加拿大的臨床研究中有報道）副作用。

    Ⅱ期臨床研究是由中國醫學科學院腫瘤醫院牽頭，廣州中山大學腫瘤防治中心、廣州軍區總醫院、河北醫科大學第四附屬醫院、福建省腫瘤醫院、湖南省腫瘤醫院和四川省腫瘤醫院 7 所新藥臨床研究基地共同參與完成的隨機、開放多中心研究。入組病人 137 例，試驗組 70 例，對照組 67 例。

該研究選擇局部晚期鼻咽鱗狀細胞癌（ Ⅲ 或 Ⅳ A-B 期）患者為研究對象。 隨機分為試驗組和對照組，試驗組接受 h-R3 治療加根治性放射治療（稱試驗組），對照組接受單純根治性放射治療（稱對照組）。

用藥方法， 重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體注射液劑量為 100mg/ 次 / 人，第一次注射時間為放射治療的第一天，以后每周一次，共 8 次（與放療同步結束）。

 

研究結果顯示：

   1 ．腫瘤完全緩解率（ CR 率）：對治療結束時、療后第 5 周原發灶、頸部轉移淋巴結和總評價的腫瘤完全緩解率（ CR 率）進行統計分析，治療結束時試驗組的 CR 率為：原發灶 76.56 ％、淋巴結 75.00% 、總評價 65.63% ，對照組的 CR 率為 34.85 ％、 57.58 ％和 27.27 ％，兩組間差異有統計學意義；療后第 5 周，試驗組的 CR 率分別為原發灶 90.63% 、淋巴結 89.06% 、總評價 87.50% ，對照組的 CR 率分別為 51.52% 、 72.73% 和 42.42% ，兩組間差異有統計學意義；

觀察了治療結束后第 17 周試驗組的 CR 率分別為原發灶 92.19% 、淋巴結 93.75% 、總評價 90.63% ，對照組的 CR 率分別為 63.64% 、 80.30% 和 51.52% ，兩組間差異有統計學意義。

   2 ．腫瘤有效率（ CR+PR ）：療后第 17 周試驗組有效率為 100 ％，對照組 90.91% ，兩者比較，其差異有統計學意義。

   3 ．治療后第 17 周觀察，全部觀察期內試驗組有 1 例發生骨轉移，對照組中有 5 例發生包括肺、肝和骨在內的遠地轉移。對于抗腫瘤遠處轉移作用，仍在繼續臨床觀察。

   4 ．生存質量：采用治療前后卡氏 ( Karnofsky ) 評分變化來評價患者的生存質量。對受試者治療前后卡氏評分差值均數比較的統計，發現試驗組療后卡氏評分高于對照組，兩組間差異有統計學意義。另外還通過治療前后體重減少情況的觀察，來評價提高腫瘤患者生存質量的作用。對患者治療前后體重下降的差值進行統計，結果顯示試驗組療后體重平均下降 0.35 kg ，對照組體重平均下降 0.87kg ，兩組間差異有統計學意義。

    重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體目前在國外已完成的Ⅱ / Ⅲ期臨床試驗有：在古巴進行的該藥聯合放療治療頭頸癌臨床試驗；在德國進行的治單藥治療兒童神經膠質瘤以及合并手術治療轉移性胰腺癌臨床試驗。

    正在進行的Ⅱ / Ⅲ期臨床試驗有：在古巴進行的單藥以及聯合化療治療乳腺癌、食道癌、前列腺癌和宮頸癌臨床試驗；在加拿大進行的單藥以及聯合放、化療治療頭頸癌（除鼻咽部）、腦轉移癌和非小細胞肺癌臨床試驗。

    本產品擬在中國繼續進行的非小細胞肺癌和轉移性結直腸癌的研究。

【適應癥】 ：

    本品 與放療聯合試用于治療表皮生長因子受體 (EGFR) 陽性表達的Ⅲ / Ⅳ期鼻咽癌 。

【用法用量】 ：

    必須有使用抗癌藥物經驗的醫生指導下使用。在用藥過程中及用藥結束后 1 小時內需密切監測患者的狀況并必須配合復蘇設備。所有患者采用前臂靜脈輸液給藥： 100 毫克重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體稀釋于 250 ml 生理鹽水中靜脈輸液。輸液進藥過程在 60 分鐘以上，第一次注射時間為放射治療的第一天，于放療前完成給藥，以后每周一次，共 8 次。同時患者接受標準的鼻咽癌放射治療。

    如果在放射治療結束時或療后第 5 周（放療結束 1 個月后）確認是腫瘤殘存，根據殘存部位進行如下的挽救性治療：

    原發部位殘存：根據具體情況，繼續給予外照射（如常規治療、 IMRT 、 3DCRT 、 X- 刀）或腔內補量，補充劑量在 6-12Gy 。

    頸部轉移淋巴結殘存：觀察 3 個月，如仍有殘存可根據具體情況行局部淋巴結切除或行功能性頸清掃。

【不良反應】 ：

    在中國人種中進行的晚期鼻咽癌臨床研究中，該藥所表現出的不良反應主要表現為輕度發熱、血壓下降、惡心、頭暈、皮疹。在 70 例試驗組晚期鼻咽癌病人中發現，Ⅰ度發熱發生率 4.28% ，最高體溫 39 ℃ ，對癥處理后緩解，不影響治療；Ⅰ度血壓下降、頭暈發生率 2.86% ，最低 80/50mmHg ，休息后緩解，不影響治療；Ⅰ度惡心發生率為 1.43% ，可自行緩解，不影響治療；Ⅰ度皮疹發生率 1.43% ，可自行緩解，不影響治療。

    在古巴等國進行的臨床試驗中與使用重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體相關的不良反應描述如下：

    該藥物曾單藥用于治療各種不同部位（包括乳腺、肺、卵巢、胃和腎臟）的晚期上皮腫瘤以及與放療聯合用于治療頭頸部腫瘤。在各治療組中，單抗的劑量范圍是 100 ～ 400 mg ，單次或多次使用，用藥次數 1 ～ 6 次，其中 86.5% 的患者在 6 周的治療期內用藥 6 次。患者平均年齡 55 歲（ 20 ～ 75 歲），男性 57 例，女性 32 例，共 89 例。

    報告的不良反應是在可評估的臨床入組患者中發生的與藥物相關的反應。

    不良反應分為常見的和罕見的不良反應，具體發生率詳見下表。

與藥物相關的不良反應中，Ⅰ、Ⅱ級不良反應占多數。未見皮疹和其它皮膚毒性的報告。

表 -1 晚期上皮腫瘤患者中不良反應的發生率

不良反應

 發生率 %

Ⅰ / Ⅱ級

 發生率 %

Ⅲ / Ⅳ級

 總發生率 %

Ⅰ－Ⅳ級

 

發熱

 14.2%

 2.6%

 16.8%

 

寒戰

 11.6%

 5.2%

 16.8%

 

惡心和嘔吐

 10.9%

 2.6%

 13.5%

 

發冷

 12.2%

 1.3%

 13.5%

 

血壓降低

 5.2%

 2.6%

 7.8%

 

虛弱

 7.8%

 0.0%

 7.8%

 

頭痛

 5.6%

 0.0%

 5.6%

 

貧血

 4.3%

 1.3%

 5.6%

 

肢端青紫

 3.0%

 2.6%

 5.6%

表 -2 晚期上皮腫瘤患者中罕見不良反應的發生率

不良反應

 總發生率 %

Ⅰ / Ⅱ級

 

吞咽困難

 1.1%

 

口干

 1.1%

 

潮紅

 1.1%

 

心前區痛

 1.1%

 

嗜睡

 1.1%

 

定向障礙

 1.1%

 

肌痛

 1.1%

 

血尿

 1.1%

 

轉氨酶升高

 1.1%

 

肌苷升高

 1.1%

 

【注意事項】

   1 ．由于本品凍融后抗體大部分活性將喪失，故在貯藏過程中嚴禁冷凍。配制在輸液容器中的重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體溶液于 2~ 8 ℃ 時 其物理和化學穩定性可保持 12 個小時，在室溫下可保持 8 個小時。如果該溶液在輸液容器中儲存超過上述時間，則應棄去不宜繼續使用。

   2 ．使用本品前，患者應先通過 EGFR 檢測試劑盒確認其腫瘤細胞 EGFR 表達水平， EGFR 中、高表達的患者推薦使用本品。檢驗操作應由熟練掌握 EGFR 檢測技術的實驗室完成。檢驗中的某些失誤，如使用較差的組織樣本、未能嚴格遵從操作規程、使用不當的對照等均可能導致不可靠的結果。具體操作請參考 EGFR 檢測試劑盒說明書中詳細的操作規程進行。

   3 ． 本品 必須 在有經驗的臨床醫師指導下使用。

【禁忌癥】 ： 對該藥品或藥品任一組分過敏者禁用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦用藥

    尚未進行重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體對動物生殖影響的研究。但有研究提示 EGFR 與胎兒發育的調控有關，并可能與胎兒組織分化和器官形成有關。另外，已知人 IgG 1 可以穿越胎盤屏障，因此重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體有可能從母體傳輸到正在發育的胎兒。尚未在孕婦體內進行足夠的和設對照的試驗以顯示孕婦使用重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體是否會對胎兒造成損害，或重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體是否會影響生殖能力。只有在判斷使用重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體的可能收益比對胎兒的可能危害要大時，才可用于孕婦或沒有采用足夠避孕措施的婦女。在治療開始前，考慮到重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體治療對發育中胎兒的可能危害，必須將其可能性如實告知所有女性患者。如患者在接受該藥品治療期間懷孕，必須告知本人該藥品對胎兒可能的危害和 / 或流產的可能風險。

 

哺乳期婦女用藥

    尚不了解重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體是否可以分泌至人乳汁，也不了解嬰兒經乳汁攝取重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體后可能的吸收和損害。但由于人 IgG 1 能夠分泌至人乳汁，并根據在多次給藥后的重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體的平均半衰期（ 82.6 ± 7.9 小時），建議哺乳期婦女在重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體治療期間以及在最后一次給藥 60 天內中斷哺乳。

【兒童用藥】

18 歲以下兒童使用本藥的安全性和療效尚未確立。

【老年用藥】

在 70 例接受重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體聯合放療的患者中，其中 4 例患者（ 5.7% ）的年齡等于或大于 65 歲。尚未確立老年患者使用安全性或療效方面的特殊差異。

【藥物相互作用】

未進行與其他任何藥物間的相互作用研究。

【藥物過量】 ：

在每人每次 200 毫克至 400 毫克劑量下可以耐受，目前尚未確立使用超過 400 毫克劑量時的安全性結論。

【規格】 ：

13.5 毫升西林瓶裝量 10 毫升（ ± 0.5 毫升），重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體濃度為 5mg/mL ，每支含 50 毫克。

【貯藏】 ： 本品在 2~ 8 ℃ 儲存 ，嚴禁冷凍。

【包裝】 ： 每個小包裝內含 1 支西林瓶，每個中等包裝含 4 個小包裝，每個大包裝含 16 個中包裝。

【有效期】 ： 24 個月

【藥品專利號】 ： [21] ZL 專利號 95118826.7

批準文號

生產企業

【企業名稱】 ：百泰生物藥業有限公司