泰欣生全球臨床研究進展

來源：醫師網作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/9/21 11:28:00

石遠凱　中國醫學科學院腫瘤醫院

泰欣生是一種IgG1型單克隆抗體，能夠靶向性作用于腫瘤細胞表面的EGFR，通過占據EGFR分子的3A表位，競爭性抑制EGFR天然配體EGF、TGFα等與EGFR的結合，有效地阻斷由EGFR介導的下游信號傳導通路和細胞學效應，并誘導EGFR內化和降解。如導彈般“追蹤”并殺傷癌細胞，泰欣生能夠顯著抑制腫瘤細胞增殖、誘導分化、促進細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、增強放化療療效。臨床研究結果顯示，泰欣生對于頭頸癌、消化道腫瘤、神經膠質細胞瘤有確切療效。現將泰欣生的臨床應用和安全性情況綜述如下：

1.泰欣生一線治療晚期頭頸癌

古巴分子免疫學中心Tania Crobet

Ramos博士等報道了一項在古巴進行的泰欣生聯合放療治療中晚期頭頸部鱗癌的單中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。24例患有晚期無法切除頭頸癌并能接受根治性放療的患者入組。每例患者在6周內，每周接受1次泰欣生靜脈滴注治療，劑量分別為50 mg、100 mg、200 mg、400

mg。電離放射（60Co）的劑量為每天2Gy，每周5天（總劑量為60~66Gy）。治療結束后，如果在原發部位仍有可見殘留腫瘤應行手術徹底切除。

共有22例患者可評估療效。與接受低劑量的患者相比，使用200 mg和400 mg患者的生存期顯著增加（P=0.03）。從治療開始到結束，隨訪的時間中值為45.2月（41.5~48.1月），50 mg和100 mg治療組的中位生存期為8.6月，而200 mg和400 mg治療組的均值為44.3個月。低劑量受試者的3年存活率為16.7%，200 mg和400 mg劑量受試者為66.7%。200 mg和400 mg治療的16例患者中14例（87.5%）得到有效緩解，其中9例完全緩解。另有2例新增患者接受手術切除，有11例（68.75%）完全緩解。

在該臨床試驗中，共有18例患者出現輕微或中度與泰欣生相關的不良反應。最常見的毒性反應為發熱、低血壓、震顫。1例在首次用藥后出現3度嗜睡。沒有皮疹癥狀出現。最常見的放療相關毒性反應包括黏膜炎、皮炎、消化不良，長期毒性包括輕度至中度口干。研究結果顯示：泰欣生是具有良好耐受性的藥物，并可增加腫瘤的放療敏感性。泰欣生聯合放療能進一步提高患者的療效和生存率，且不顯著增加毒性。根據本研究200 mg和400 mg劑量患者的血清水平、緩解和存活率的結果可以得出結論：泰欣生200 mg是治療無法切除晚期頭頸部鱗癌的理想劑量。

印度Kidwai Memorial Institute of Oncology、Shirdi Sai Baba Cancer Hospital、KMC Hospital等機構開展了一項泰欣生聯合放療和/或化療對照放療和/或化療治療晚期頭頸部鱗癌患者的隨機、開放、多中心臨床研究，共分4組進行。患者接受泰欣生靜脈滴注200 mg/次，每周1次，共6周，順鉑50 mg/m2靜脈滴注，共6周，放療2Gy/次，5次/周，6~6.5周，總劑量60~66Gy。92例患者入組，其中Ⅲ期12例，ⅣA期80例。共有76例患者可評估療效，療后第24周各組客觀響應情況如下：泰欣生聯合順鉑和放療組總有效率為100%，順鉑和放療組總有效率為70%，兩組間差異具有統計學意義（P=0.02）。泰欣生聯合放療組腫瘤完全緩解率（CR）為70.59%，總有效率為76.47%。單純放療組CR率為31.58，總有效率為36.84%，兩組間差異具有統計學意義（P≤0.05）。

2.泰欣生單獨用藥治療結直腸癌

加拿大進行了一項泰欣生治療晚期難治性實體瘤的臨床研究（試驗代碼：YMB1000-007），入組患者為常規療法難以控制的晚期實體瘤患者。研究結果發表在2007年ASCO會議上。該研究采用泰欣生單獨用藥，劑量遞增100 mg、200 mg、400 mg或800mg，每周注射1次，共6周。

共有17例入組患者（平均年齡63歲，其中13例結直腸癌患者），16例患者進行了4個劑量的治療（有1例患者因不符合入組條件而沒有進行治療）。結果顯示，患者均有良好的耐受性，發現有劑量限制毒性（1~3級劑量所引起的疲勞與泰欣生有關），皮膚毒性輕微（7例患者中有1例患者出現1/2 Gr）。6例患者病情穩定，1例部分緩解，3例患者無疾病進展的延長時間分別為5.8月、14.1月和18.7月（后2例患者仍在進行實驗研究）。12例可評估的結直腸癌患者中，5例患者病情穩定（SD），1例患者部分緩解（PR），這些患者中大多數曾經接受過外科或系統的多藥化療方案。

泰欣生單獨用藥治療經標準治療后已經產生耐藥的晚期難治性腫瘤患者，耐受性良好，皮膚毒性較低。在16例晚期重度腫瘤患者中，有3例的無疾病進展生存期延長。

另一項泰欣生聯合伊立替康對照西妥昔單抗聯合伊立替康治療伊立替康治療失敗后的轉移性結直腸癌的隨機、對照、開放、多中心Ⅱ期臨床試驗正在加拿大進行（試驗代碼：YMB1000-0012）。試驗共分3組：泰欣生400 mg每周1次聯合伊立替康，共給藥12周（12個劑量），然后每2周給藥400 mg直至病情進展；泰欣生400 mg每2周1次，聯合伊立替康，共給藥12周（6個劑量）；然后每2周給藥400 mg直至病情進展；西妥昔單抗（初始劑量400 mg/m2，隨后每周250 mg/m2）每周1次聯合伊立替康，每組計劃入組40人，共120人。試驗的主要終點為：①安全性評價：評價在伊立替康耐藥的轉移性結直腸癌患者中，與伊立替康聯合西妥昔單抗相比，伊立替康聯合泰欣生能否導致較低的Ⅱ級或者更高級別的痤瘡、皮疹、過敏反應等不良反應的發生；②療效評價：評價在伊立替康耐藥的轉移性結直腸癌患者中，與使用伊立替康和西妥昔單抗組合相比，伊立替康和兩種不同劑量的泰欣生聯合應用是否會導致客觀響應率。

3.泰欣生單獨用藥治療胰腺癌

由德國Department of Hematology and Medical Oncology、Marien Hospital Herne、University Medical School of Bochum等機構共同開展了泰欣生單獨用藥治療晚期局限性或轉移性胰腺癌的臨床試驗，泰欣生200 mg/次，每周1次，共6周，8周后CT檢查。之后，患者每3周1次給藥鞏固治療，直至病情惡化或出現不可耐受的毒性反應為止。病例選擇標準為經吉西他濱或其他一線化療藥物治療失敗，并至少存在一個可測量病灶的晚期胰腺癌患者，研究結果發表在2006年ASCO會議上。

全部入組患者共55例，其中女性28例，男性27例，ECOG分級1（41例）或0（14例），中位年齡63.6歲（46~83歲）。可評估療效者共36例，其中，疾病穩定患者（SD）6例，中位疾病進展期（TTP）為19.2周（13.1~26.1周）。有1例患者出現Ⅰ級皮疹。

該研究結果證實泰欣生是安全的，患者對該藥物具有很好的耐受性。為進一步提高療效，泰欣生聯合吉西他濱治療晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗正在進行中，目前已經完成Ⅰ期劑量爬坡試驗。

4.泰欣生一線/二線治療晚期神經膠質瘤

德國Departments of Pediatric

Hematology/Oncology等機構共同開展了泰欣生單獨用藥治療兒童和青少年難治性和復發性惡性神經膠質瘤的Ⅱ期臨床試驗，入組患者包括患有多形性膠質母細胞瘤（GM）、退行性星狀細胞瘤（AA）、內源性腦橋膠質細胞瘤（IPG）的兒童和青少年，在經過初步治療后復發或者病情難以控制、預計存活期少于4周者。泰欣生150 mg/m2/每周，連續6周作為誘導治療。誘導治療后PR/SD的患者繼續按150 mg/m2劑量給藥，3周注射1次進行鞏固治療。

本試驗最終的研究結果發表在2007年ASCO會議上：共有47例4~17歲（中位年齡11歲）的患者入組，46例患者可評價。14例患者在誘導治療后第8周出現應答[部分緩解（PR）4例，病情穩定（SD）10例]。13例患者繼續鞏固治療，21周時結果顯示，4例PR，3例SD，6例PD。中位存活時間為4.4月（0.3~25.4月）。未發現與藥物相關的嚴重副作用。試驗結果表明重復使用泰欣生是安全的，患者對泰欣生有良好的耐受性。泰欣生對復發性惡性神經膠質瘤，尤其是腦橋膠質瘤，仍具有細胞毒效應。2006年初，泰欣生聯合放療治療彌漫型腦橋膠質瘤的Ⅲ期臨床試驗已開始募集患者入組。

古巴分子免疫學中心等6家單位共同開展了泰欣生聯合放療治療晚期惡性膠質細胞瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，入組患者為新確診的神經膠母細胞瘤（GB）和退行性星狀細胞瘤（AA），所有入組對象都適合做根治性放射治療。泰欣生200 mg/次，每周1次，共6周；全腦放射劑量為1.8~2Gy/次，5次/周，總劑量為50~60Gy。共有29例（男性13例，女性16例）患者入組。腫瘤完全緩解率（CR）為17.2%，部分緩解率（PR）為20.7%，病情穩定（SD）為41.4%。治療開始到結束所有患者的的中位隨訪時間為29月（22~45月），平均和中位生存時間分別為24.09月和22.17月。12個月和18個月的總體生存率分別為75%和53.6%。

由于泰欣生在晚期惡性神經膠質瘤治療中取得的突出成就，2004年該藥通過了美國FDA及歐盟藥監局EMA的雙重認證，獲批晚期神經膠質瘤孤兒藥資格。

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