【施達賽適應(yīng)癥】
施達賽用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性(Ph+)慢性髓細胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。
【施達賽用法用量】
應(yīng)當(dāng)由具有白血病診斷和治療經(jīng)驗的醫(yī)師進行治療。用法片劑不得壓碎、切割或咀嚼，必須整片吞服，以保持劑量的一致性。施達賽可與食物同服或空腹服用。同時服用時間應(yīng)當(dāng)一致，早上或晚上均可。施達賽不應(yīng)與葡萄柚或葡萄汁一起服用(見[藥物相互作用])。用量PhXxX慢性期CML的患者推薦起始劑量為達沙替尼100mg，每日1次，口服。PhXxX加速期、急變期(急粒變和急淋變)CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次,分別于早晚口服(見[注意事項])。治療持續(xù)時間:在臨床試驗中，施達賽治療均持續(xù)至疾病進展或患者不再耐受該治療。尚未對達到細胞遺傳學(xué)或分子學(xué)緩解[包括完全細胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)、主要分子學(xué)緩解(MMR)和MR4.5]后停止對慢性疾病結(jié)束治療的影響進行研究。為了達到所推薦的劑量，施達賽共有20mg、50mg、70mg和100mg薄膜衣片四種規(guī)格。推薦根據(jù)患者的反應(yīng)和耐受性情況進行劑量的增加或降低。劑量遞增:在成年P(guān)hXxXCML患者的臨床試驗中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達到血液學(xué)或細胞遺傳學(xué)緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對于進展期(加速期和急變期)CML患者，可以將劑量增加至90mg，每日2次。不良反應(yīng)發(fā)生時的劑量調(diào)整:骨髓抑制:在臨床試驗中，骨髓抑制可以通過下列手段來處理:中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時給予血小板和紅細胞輸注。出現(xiàn)耐藥性骨髓抑制(如中性粒細胞減少癥狀持續(xù)超過7天)的可使用造血生長因子。表1總結(jié)了進行劑量調(diào)整的指南。非血液學(xué)不良反應(yīng):.如果施達賽用藥過程中發(fā)生中度(2級)非血液學(xué)不良反應(yīng)，則應(yīng)暫停治療，直至不良反應(yīng)級解或恢復(fù)至基線水平。如果這是首次出現(xiàn)，相國我級的非血液學(xué)不良反應(yīng)，那么必須停止治療，應(yīng)減量。如果施達賽用藥過程中發(fā)生了1起重度的嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)情況適當(dāng)?shù)販p量重新開始治療。直至事件緩解或好轉(zhuǎn)。隨后，可以根據(jù)事件的嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)情況適當(dāng)?shù)販p量重新開始治療。對于接受每日一次100mg的慢性期CML成人患者,建議將劑量減至每日一次80mg,并可按需從每日一次80mg進一步減至每日一次50mg。對于接受每日一次140mg的進展期CML或PhXxXALL成人患者，建議將劑量減至每日一次100mg，并可按需從每日一次100mg進一步減至每日一次50mg。(見[注意事項])。如果被診斷為胸腔積液，則暫停達沙替尼，直到患者無癥狀或恢復(fù)至基線。如果事件在大約一周內(nèi)未好轉(zhuǎn)，則考慮-個療程的利尿劑或皮質(zhì)激素或該兩種藥物合用(見[注意事項]和[不良反應(yīng)])。在第一-次發(fā)作解決后，考慮按相同劑量重新開始達沙替尼治療。在其后發(fā)作解決后，按--個劑量水平的減量重新開始達沙替尼治療。在重度(3級或4級)發(fā)作解決后，可根據(jù)不良反應(yīng)的初始嚴(yán)重程度，適當(dāng)時按降低后的劑量恢復(fù)治療。兒童患者:由于缺少安全性和療效數(shù)據(jù)，不推薦施達賽用于兒童和18歲以下的青少年(見[藥理毒理]“藥效學(xué)特點”)。老年患者:在老年患者中尚未觀察到具有臨床意義的與年齡相關(guān)的藥代動力學(xué)方面的差異。沒有必要針對老年患者進行專門的劑量推薦。肝功能損害:輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量。盡管如此，施達賽應(yīng)慎用于肝功能損害的患者(見[注意事項]和[藥代動力學(xué)I)。腎功能損害:尚未在腎功能降低的患者中進行施達賽的臨床試驗(在既往伊馬替尼治療耐藥或不耐受的慢性期CML患者中進行的試驗排除了血清肌酐濃度>1.5倍正常上限的患者)。由于達沙替尼及其代謝產(chǎn)物在腎臟的清除率<4％，因此，腎功能不全的患者預(yù)期不會出現(xiàn)全身清除率的降低。
【施達賽注意事項】
臨床相關(guān)的相互作用達沙替尼是細胞色素P450(CYP)3A4的底物和抑制劑。因此,當(dāng)與其它主要通過CYP3A4代謝或能夠調(diào)節(jié)CYP3A4活性的藥物同時使用時,有可能會出現(xiàn)相互作用（見[藥物相互作用]）。達沙替尼與能夠強效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時使用可增加達沙替尼的暴露。因此,在接受達沙替尼治療的患者中，不推薦同時應(yīng)用強效的CYP3A4抑制劑（見[藥物相互作用]）。達沙替尼與可以誘導(dǎo)CYP3A4的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含有金絲桃素的中草藥制劑，也稱為圣約翰草）同時使用可大大降低達沙替尼的暴露，這可能會增加治療失敗的風(fēng)險。因此，接受達沙替尼治療的患者，應(yīng)該選擇那些對CYP3A4酶誘導(dǎo)較少的藥物進行聯(lián)用（見[藥物相互作用]）。達沙替尼與CYP3A4底物同時使用可能會增加CYP3A4底物的暴露。因此，當(dāng)達沙替尼與具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物聯(lián)用時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類（麥角胺、雙氫麥角胺）（見[藥物相互作用]）。達沙替尼與組胺-2(H2)拮抗劑（例如法莫替丁）、質(zhì)子泵抑制劑（例如奧美拉唑）或氫氧化鋁/氫氧化鎂同時使用可能會降低達沙替尼的暴露。因此，不推薦同時使用H2拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑，同時，氫氧化鋁/氫氧化鎂制劑應(yīng)在給與達沙替尼前至少2小時，或2小時后給藥（見[藥物相互作用]）。特殊人群基于一項單劑量藥代動力學(xué)研究的結(jié)果，輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量（見[用法用量]和[藥理毒理]“藥效學(xué)特點”）。但是施達賽應(yīng)慎用于肝功能損害的患者（見[用法用量]）。重要不良反應(yīng)骨髓抑制：達沙替尼治療會伴隨有貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生。進展期CML或PhXxXALL患者中，這些事件比慢性期CML患者更為常見。前2個月內(nèi)應(yīng)每周進行一次全血細胞計數(shù)，隨后每月一次，或在有臨床指征時進行。骨髓抑制通常都是可逆的，通過暫時停用達沙替尼或降低劑量即可（見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。在一項針對慢性期CML患者的III期劑量優(yōu)化研究中，接受70mg，每日2次治療的患者中3級或4級的骨髓抑制要比接受100mg，每日1次治療的患者更為常見。出血相關(guān)事件：在所有臨床研究中，重度中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)出血的發(fā)生率為＜1％。有8個病例出現(xiàn)了致死性后果，其中6個病例均與通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC)的4級血小板減少癥相關(guān)。3級或4級的胃腸道出血的發(fā)生率為4％，通常都需要中斷治療并輸血。其它3級或4級出血的發(fā)生率為2％。大部分出血相關(guān)事件均伴隨有3級或4級的血小板減少癥（見[不良反應(yīng)]）。此外，體外和體內(nèi)的血小板檢測提示，施達賽治療對血小板活化作用具有可逆的影響。服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑的患者被從最初的施達賽臨床試驗中排除。在隨后的試驗中，如果患者的血小板計數(shù)＞50000-75000/mm3，那么允許施達賽與抗凝劑、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥(NSAID)同時使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑，那么應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。體液潴留：達沙替尼治療會伴有體液潴留。在所有臨床研究中，3級或4級體液潴留的發(fā)生率為10％，其中包括3級或4級胸腔積液和心包積液發(fā)生率分別為7％和1％。3級或4級腹水和全身水腫的發(fā)生率均＜1％。3級或4級肺水腫的發(fā)生率為1％。出現(xiàn)提示胸腔積液癥狀（例如呼吸困難或干咳）的患者應(yīng)當(dāng)進行胸部X線的評價。重度的胸腔積液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。體液潴留事件的常規(guī)處理方法是支持治療，包括利尿劑和短期的激素治療。雖然施達賽在老年患者中的安全性特點與其在年輕人群中類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現(xiàn)體液潴留和呼吸困難事件，應(yīng)當(dāng)對其進行嚴(yán)密的觀察。在兩項III期的劑量優(yōu)化研究中，每日1次方案組患者中體液潴留的發(fā)生率要低于每日2次方案組（見[不良反應(yīng)]）。肺動脈高壓(PAH)上市后報告中有報道過與達沙替尼治療相關(guān)的經(jīng)右心導(dǎo)管插入術(shù)確診的肺動脈高壓(PAH)。這些病例中，在開始達沙替尼治療后（包括治療一年多之后）報告過肺動脈高壓。在達沙替尼治療期間報告肺動脈高壓的患者常常正服用合并用藥或者除潛在惡性腫瘤疾病外還患有合并疾病。在開始達沙替尼治療前，應(yīng)評估患者是否有潛在心肺疾病的癥狀和體征。對開始治療后產(chǎn)生呼吸困難和疲勞的患者應(yīng)評估常見病因，包括胸腔積液、肺水腫、貧血或肺部浸潤。在此評估期間，應(yīng)遵循非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理指南（見[用法用量]）。若不良反應(yīng)為重度，則應(yīng)暫停治療直至事件解決或改善。若未發(fā)現(xiàn)其他診斷，則應(yīng)考慮肺動脈高壓的診斷。如果確診了肺動脈高壓，應(yīng)永久停用達沙替尼。應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)實踐指南進行隨訪。接受達沙替尼治療發(fā)生肺動脈高壓的患者在停止達沙替尼治療后觀察到血流動力學(xué)和臨床參數(shù)改善。QT間期延長：體外數(shù)據(jù)表明，達沙替尼有可能會延長心室復(fù)極（QT間期）（見[藥理毒理]“臨床前安全性數(shù)據(jù)”）。在II期臨床試驗中接受達沙替尼治療的865例白血病患者中，使用Fridericia法校正的QTc間期(QTcF)自基線的平均改變?yōu)?-6msec；所有自基線平均改變的95％置信區(qū)間的上限均＜7msec（見[不良反應(yīng)]）。在臨床試驗中接受達沙替尼的2182例患者中，14例(＜1％)患者報告了QTc延長的不良反應(yīng)。21例（≤1％）患者的QTcF＞500msec。達沙替尼應(yīng)當(dāng)慎用于出現(xiàn)或可能出現(xiàn)QTc延長的患者。這些患者包括低鉀血癥或低鎂血癥的患者、先天性QT延長綜合癥的患者、正在服用抗心律失常藥物或其它可以導(dǎo)致QT延長藥物的患者，以及接受累積高劑量蒽環(huán)類藥物治療的患者。在給予達沙替尼治療前應(yīng)當(dāng)糾正低鉀血癥或低鎂血癥。具有未控制或顯著心血管疾病的患者未入選至臨床研究中。充血性心力衰竭、左心功能不全以及心肌梗塞：接受達沙替尼治療的258例患者中有5.8％報告心臟不良反應(yīng)，其中包括1.6％的患者報告心肌病、充血性心力衰竭、舒張功能不全、致死性心肌梗塞以及左心功能不全。對于那些伴有心功能不全體征或癥狀的患者需進行監(jiān)測并給予適當(dāng)治療。乳糖100mg日劑量的施達賽含有135mg乳糖--水合物，140mg日劑量的施達賽含有189mg乳糖--水合物。患有罕見的遺傳性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡葡糖--半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用施達賽。對駕駛和操作機器能力的影響尚未進行研究來評價達沙替尼對駕駛和操作機器能力的影響。應(yīng)當(dāng)告知患者在接受達沙替尼治療期間可能會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，例如眩暈或視力模糊。因此，推薦在駕駛汽車或操作機器時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。處置注意事項施達賽含有一個片芯，外周包裹薄膜衣以避免衛(wèi)生從業(yè)人員接觸活性物質(zhì)。然而，若藥片被不小心壓碎或破裂，衛(wèi)生從業(yè)人員應(yīng)當(dāng)戴上一次性的化療手套進行適當(dāng)處置以使皮膚暴露的風(fēng)險降至最低。任何未使用的藥品或廢料均應(yīng)在符合當(dāng)?shù)匾?guī)定的情況下進行處置。若內(nèi)包裝開封或破損，請勿使用。
【施達賽性狀】
20mg:施達賽為白色至類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。50mg:施達賽為白色至類白色薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。70mg:施達賽為白色至類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。100mg:施達賽為白色至類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【施達賽有效期】
36個月
【施達賽批準(zhǔn)文號】
20mg:國藥準(zhǔn)字HJ20160432,國藥準(zhǔn)字HJ20160454,國藥準(zhǔn)字HJ2016045550mg:國藥準(zhǔn)字HJ20160433,國藥準(zhǔn)字HJ20160456,國藥準(zhǔn)字HJ2016045770mg:國藥準(zhǔn)字HJ20160434,國藥準(zhǔn)字HJ20160458,國藥準(zhǔn)字HJ20160459100mg:國藥準(zhǔn)字HJ20160435,國藥準(zhǔn)字HJ20160460,國藥準(zhǔn)字HJ20160461
【施達賽生產(chǎn)企業(yè)】
生產(chǎn)廠及內(nèi)包裝廠:AstraZenecaPharmaceuticalsLP地址:4601Highway62East,MountVernon,IN47620,USA(美國)內(nèi)包裝廠:AndersonBreconInc.地址:4545AssemblvDrive.Rockford.llinois61109USA(美國)