郭軍

北京大學臨床腫瘤學院|北京腫瘤醫院腎癌黑色素瘤內科

    自2005年美國FDA批準多吉美（索拉非尼）用于晚期腎細胞癌的治療以來，晚期腎癌的治療療效發生了劃時代的巨變，晚期腎癌靶向治療的序幕迅速拉開。不僅原有的4種靶向藥物［多吉美（索拉非尼）、索坦（舒尼替尼）、阿瓦斯汀（貝伐單抗）、替西羅莫司］臨床研究繼續得到關注，2009年3月與10月美國FDA先后批準依維莫司（RAD001）與帕唑帕尼（Pazopanib）用于晚期腎癌的治療，使得目前獲得批準用于晚期腎癌治療的靶向藥物達到6種，腎癌也因此成為所有腫瘤中靶向治療藥物最多的惡性腫瘤。

新的靶向治療藥物不斷出現 
    在原有多吉美（索拉非尼）、阿瓦斯汀（貝伐單抗）、索坦（舒尼替尼）、替西羅莫司等四大靶向治療藥物的基礎上，新的靶向藥物層出不窮,且前景看好，尤其是在抗VEGF等治療失敗的二線治療上。

一線治療 
    2009年10月美國FDA批準帕唑帕尼（Pazopanib）用于晚期腎癌的靶向治療，最新2010年版NCCN指南已將其作為1類證據推薦用于晚期腎癌的一線治療， 帕唑帕尼（Pazopanib）也成為2009年晚期腎癌治療的重要進展之一。 
    帕唑帕尼（Pazopanib）是一種新的口服抗血管生成的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，2009年ASCO大會公布了VEG105192研究的初步結果，該研究評價了帕唑帕尼（Pazopanib）治療初治或細胞因子治療失敗或不能耐受細胞因子治療的進展期或轉移性腎細胞癌的隨機安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，共入組435例患者。結果顯示，帕唑帕尼（Pazopanib）治療組與安慰劑組有效率分別為30%與3%；中位無進展生存（PFS）分別為9.2個月與4.2個月。分層分析發現，一線治療患者中，兩組PFS分別為11.1個月與2.8個月。藥物主要不良反應為高血壓、腹瀉、毛發顏色改變、惡心等，常見的實驗室異常為ALT增高。 
    但由于該研究對照治療選擇了安慰劑治療，且僅部分患者為一線治療，因此試驗結果引起爭議。2008年底啟動的VEG108844研究是評價帕唑帕尼（Pazopanib）與索坦（舒尼替尼）比較一線治療未治的進展期或轉移性腎細胞癌患者的隨機對照的Ⅲ期臨床試驗，包括我院在內的數家醫院參與了這項國際多中心研究。這項頭對頭研究有助于更好地選擇腎癌一線治療的藥物，其結果值得期待。 
    另外兩種多靶點抗血管生成抑制劑新藥AV-951和Bay 73-4506也在晚期腎癌的一線治療中顯示了較好的療效，2009年ASCO大會報告了部分試驗結果。AV-951（Tivozanib）作用的主要靶點為VEGFR1、2、3，較高濃度下可抑制c-Kit及PDGFR。Ⅱ期研究共入組轉移性腎癌患者272例，如腫瘤縮小超過25%，繼續服用AV-951，如不足25%，隨機分為安慰劑治療組和繼續治療組。結果表明，有效率為27.2%（透明細胞癌為30%），疾病穩定率為60.5%，最常見的不良反應為高血壓，但手足皮膚反應、黏膜炎、蛋白尿的發生率均低于5%。 
    Bay 73-4506的作用靶點為VEGFR、KIT、RET、FGFR、PDGFR、RAF、p38MAPK，可抑制腫瘤生長和腫瘤血管的生成。Ⅱ期臨床研究共入組49例轉移性腎癌患者（MSKCC評分中到低危），主要觀察終點為OS。其中33例可評價療效，其中PR率為27%，SD率為42%。最常見的不良反應包括手足皮膚反應、乏力、高血壓、黏膜炎等。兩項研究的PFS及OS均在進一步隨訪中。

二線治療 
    轉移性腎癌的二線治療方面，既往NCCN指南中僅有多吉美（索拉非尼）推薦作為細胞因子治療失敗的二線治療，2009年美國FDA新批準了兩種靶向藥物，二線治療受到矚目。這兩項藥物為依維莫司（RAD001）與帕唑帕尼（Pazopanib），分別作為1類證據推薦用于TKI以及細胞因子治療后的二線治療。 
    RECORD1研究為探討依維莫司（Everolimus，RAD001）治療既往VEGFR-TKI治療（包括阿瓦斯汀（貝伐單抗））失敗的轉移性腎癌的國際多中心隨機Ⅲ期臨床試驗，研究共入組410例患者，結果顯示，治療組部分緩解（PR）者3例（1%），疾病穩定（SD）者171例（63%），而安慰劑組無PR，SD者44例（32%），兩組的臨床獲益率分別為64%及32%，依維莫司治療顯著延長中位PFS（4.0個月vs 1.9個月）。2009年3月30日，美國FDA批準依維莫司治療接受多吉美（索拉非尼）或索坦（舒尼替尼）治療失敗轉移性腎癌患者，NCCN將其作為1類證據推薦用于VEGFR-TKI治療失敗后的二線治療。 
    VEG105192研究中有203例既往細胞因子失敗的患者，帕唑帕尼（Pazopanib）治療延長了PFS，兩組分別為7.4個月與4.2個月（P<0.001）。基于該試驗結果，NCCN將帕唑帕尼（Pazopanib）作為1類證據推薦用于細胞因子治療失敗患者的治療。 
    針對TKI失敗后的藥物中，值得關注的主要有抗VEGFR1、2、3的阿西替尼。Ⅱ期臨床研究納入58例既往經細胞因子、多吉美（索拉非尼）及索坦（舒尼替尼）治療失敗的患者，RR為22.4%，中位PFS為7.1個月，目前正在全球開展其Ⅲ期臨床研究。 
    2009年ASCO大會報告了Perifosine、ABT-869等新藥用于VEGFR抑制劑失敗后的臨床治療。其中Perifosine的作用靶點為AKT、MAPK、JNK，其Ⅱ期臨床研究入組一線VEGFR抑制劑治療失敗的轉移性患者46例，其中透明細胞癌37例，結果顯示，PR率為5%，穩定12周以上占43%。而ABT-869是口服的VEGF及PDGFR受體激酶抑制劑，研究入組53例索坦（舒尼替尼）治療進展的患者，PR率為18.1%，SD率為 54.5%，中位TTP仍能達到4.9個月其結果令人鼓舞。