索拉非尼(多吉美)治療肝癌越早使用獲益越好

華中科技大學附屬同濟醫院外科學系 陳孝平

    索拉非尼（多吉美）是迄今為止惟一被證實可顯著延長晚期肝細胞癌（HCC）患者總生存期的藥物，也是全球首個被批準用于晚期肝細胞癌（HCC）系統治療的藥物。它的出現開創了肝細胞癌（HCC）治療的靶向治療新時代，給晚期肝細胞癌（HCC）的全身治療帶來了新的希望。2008年7月，我國國家食品藥品監督管理局（SFDA）批準索拉非尼（多吉美）用于無法手術的肝細胞癌（HCC）患者的治療。但經過一年左右的臨床應用我們發現， 部分臨床醫生對于索拉非尼（多吉美）的治療對象還不夠清晰，對治療時機的把握還不夠準確，從而影響了對索拉非尼（多吉美）療效的正確判斷和認識。下面通過對索拉非尼（多吉美）臨床研究和權威指南等相關文獻進行復習，希望能更清晰顯示出適合索拉非尼（多吉美）治療的肝細胞癌（HCC）人群及治療時機。

晚期肝癌的標準治療
    索拉非尼（多吉美）治療晚期肝細胞癌（HCC）的全球多中心、隨機、雙盲Ⅲ期研究——SHARP和Oriental，是目前肝細胞癌（HCC）臨床研究中循證級別最高的證據。兩項研究均以總生存期（OS）為主要終點，以巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）C期、肝功能Child-Pugh A級的晚期肝細胞癌（HCC）患者為研究對象，結果均顯示，使用索拉非尼（多吉美）可以顯著延長晚期肝細胞癌（HCC）患者的生存時間。SHARP研究納入歐美人群，以丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的肝癌為主，而Oriental研究是在亞太地區開展，以乙型肝炎病毒（HBV）感染的晚期肝細胞癌（HCC）患者為研究對象，因此在國內引起了更多的關注。
    雖然Oriental研究中患者的病情分期相比SHARP研究更晚，但兩項研究結果卻高度一致。這表明，不同種族、地域的肝細胞癌（HCC）患者接受索拉非尼（多吉美）治療均有顯著的臨床收益。
    目前，多個國際性權威指南［包括NCCN指南，美國肝病研究學會（AASLD）、亞太地區肝臟學會（APASL）指南］都陸續將索拉非尼（多吉美）列為晚期肝癌治療的標準用藥。2009年我國推出的首部《原發性肝癌規范化診治專家共識》中指出：“索拉非尼（多吉美）可作為晚期肝細胞癌（HCC）患者的標準用藥。”
   因此，適合索拉非尼（多吉美）治療的肝細胞癌（HCC）人群應為：肝功能為Child-Pugh A或B級；東部腫瘤協作組行為狀態（ECOG PS）評分0~2分；存在門脈癌栓或遠處轉移，或淋巴結轉移，或因各種原因無法接受手術者［如患者存在合并癥，或體力狀況差（PS 1~2分），或不愿手術治療等）］。

越早選擇 獲益越好
    肝細胞癌（HCC）進展迅速，疾病越晚期越難以治療。而且絕大多數患者本身存在基礎肝臟疾病，如肝炎、肝硬化、肝功能不全，造成了肝癌治療的復雜性。有些患者最終不是死于癌癥，而是由于本身基礎肝臟疾病，肝功能衰竭導致死亡。因此，在肝細胞癌（HCC）的治療策略中，肝功能狀況是必須考慮的重要因素。
    SHARP和Oriental研究入選的患者基線特征相似，雖然研究結果均顯示，肝功能評分Child-Pugh A級、體力狀況良好（ECOG評分0~2分）的晚期肝細胞癌（HCC）患者可從索拉非尼（多吉美）治療中獲益，但亞太區患者的疾病分期更晚一些，所以SHARP研究患者的獲益相對來說更優。
    Child-Pugh分級是國際通用的肝硬化貯備功能的分級標準，對指導治療、判斷預后及藥物療效均有重要的參考價值。Matthias Pinter等對索拉非尼（多吉美）在不同肝功能Child-Pugh分級患者中的應用進行了回顧性研究。該研究入選了奧地利5個研究機構2006年5月-2007年12月期間，經索拉非尼（多吉美）治療的晚期肝細胞癌（HCC）患者59例，其中，Child-Pugh A級患者26例（44%），B級患者23例（39%），C級患者10例（17%）。結果顯示，中位隨訪時間為8.3個月，總的中位OS為6.5個月。而根據Child-Pugh分級不同，患者中位OS也不同：肝功能Child-Pugh A級患者中位OS未達到（超過8.3個月），Child-Pugh B級患者中位OS 為4.3個月，而Child-Pugh C級患者中位OS僅為1.5個月（圖1）。Child-Pugh B/C級患者的至腫瘤進展時間與Child-Pugh A級患者相比無顯著差異。同時，該研究還依照BCLC標準對患者進行了分期，結果顯示：BCLC B/C患者的中位OS為10.2個月，而BCLC D的患者僅為1.5個月，兩組間存在顯著差異，P=0.0001。
    既往研究結果顯示，索拉非尼（多吉美）用于Child-Pugh A級和B級患者的藥物暴露程度相似，常見毒性反應發生率相似，患者均可通過索拉非尼（多吉美）治療獲益，且Child-Pugh A級患者的生存獲益優于Child-Pugh B級者，Child-Pugh A級患者選擇索拉非尼（多吉美）治療的臨床獲益最佳。而對于Child-Pugh C級患者來說，即使接受索拉非尼（多吉美）治療其生存獲益也很有限，因此，不推薦在Child-Pugh C級患者中使用索拉非尼（多吉美）。
    既往多項研究提示，肝炎、肝硬化患者的肝臟硬化嚴重程度與其生存期密切相關，Child-Pugh C級的患者2年生存率較Child-Pugh A級和B級者顯著下降。因此，該研究中Child-Pugh C/B級患者的生存時間更短，是與其肝硬化程度較Child-Pugh A級患者更嚴重有關。
    綜上所述，索拉非尼（多吉美）治療后的生存獲益與肝細胞癌（HCC）患者的疾病分期和肝功能狀況密切相關，即分期越早，肝功能狀況越好，經索拉非尼（多吉美）治療后的獲益越多。由于我國肝細胞癌（HCC）合并肝硬化者達80%以上，這一點對于我國肝細胞癌（HCC）患者來說尤其重要。所以，在適應證內，應該盡早開始索拉非尼（多吉美）治療。
    由于肝功能失代償患者的自然死亡率高，可能會影響對藥物療效的準確判斷，所以建議肝功能良好，即Child-Pugh評分≤7分的肝細胞癌（HCC）患者選用索拉非尼（多吉美）。若膽紅素輕微升高，體能狀態良好，建議索拉非尼（多吉美）治療以標準劑量開始，并根據情況調整劑量；而Child-Pugh評分中主要以膽紅素項目升高為主者則索拉非尼（多吉美）初始劑量應考慮適當減量，之后再根據患者耐受情況調整劑量。

疾病出現進展時的處理
    索拉非尼（多吉美）獨特的作用機制可延緩疾病進展，或在已進展情況下穩定病情。目前除索拉非尼（多吉美）外尚無其他藥物獲準用于治療晚期肝細胞癌（HCC），因此，在索拉非尼（多吉美）治療過程中若出現疾病進展，在患者耐受且醫師也認為繼續服用可使患者獲益的情況下，可考慮繼續索拉非尼（多吉美）治療。
    需要特別指出的是，中華慈善總會多吉美患者援助項目也于2008年12月對肝癌患者停止贈藥的醫學標準進行了修改，即從開始服藥起，連續兩次判定為進展的患者（評估以最近一次影像學評價為對照）須終止多吉美治療。但是，如果臨床醫師根據患者具體情況判斷其繼續服藥仍可獲益，在患者簽署知情同意書的前提下，可以繼續申請贈藥，這更有利于部分晚期患者病情的控制。
    認識新事物，往往需要經過“實踐—認識—再實踐—再認識”這樣反復的過程。同樣，對于一種新藥全面、客觀的了解和認識也需要一個過程。索拉非尼（多吉美）治療晚期肝細胞癌（HCC）患者的療效已得到證實，通過臨床實踐我們發現，越早期的患者獲益越明顯，而肝功能很差（Child-Pugh C）的患者獲益有限。因此，需要仔細選擇適合的患者以充分發揮索拉非尼（多吉美）的療效。目前，索拉非尼（多吉美）與其他抗腫瘤藥物（化療藥物或其他分子靶向藥物）聯合應用治療晚期肝細胞癌（HCC），與經導管肝動脈化療栓塞聯合治療中期肝細胞癌（HCC）等方面的研究正在進行。也許在不久的將來，能夠從索拉非尼（多吉美）治療中獲益的患者還會進一步擴大，但這還有待于進一步研究的證實。

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