【英立達適應癥】
阿昔替尼用于既往接受過一種酪氨酸激酶抑制劑或細胞因子治療失敗的進展期腎細胞癌(RCC)的成人患者。
【英立達用法用量】
有腫瘤治療經驗的醫生才可使用阿昔替尼治療。
推薦劑量
阿昔替尼推薦的起始口服劑量為5mg(每日兩次)。阿昔替尼可與食物同服或在空腹條件下給藥，每日兩次給藥的時間間隔約為12小時(見藥代動力學)。應用一杯水送服阿昔替尼。
只要觀察到了臨床獲益，就應繼續治療，或直至發生不能接受的毒性，該毒性不能通過合并用藥或劑量調整進行控制。
如果患者嘔吐或漏服一次劑量，不應另外服用一次劑量。應按常規服用下一次處方劑量。
劑量調整指南
建議根據患者安全性和耐受性的個體差異增加或降低劑量。
在治療過程中，滿足下述標準的患者可增加劑量：能耐受阿昔替尼至少兩周連續治療、未出現2級以上不良反應(根據美國國立癌癥研究所(NCI)不良事件常見術語標準[CTCAE])、血壓正常、未接受降壓藥物治療。當推薦從5mgBID開始增加劑量時，可將阿昔替尼劑量增加至7mgBID，然后采用相同標準，進一步將劑量增加至10mgBID。
在治療過程中，一些藥物不良反應的治療可能需要暫停或永久中止阿昔替尼給藥，或降低阿昔替尼劑量(見注意事項)。如果需要從5mgBID開始減量，則推薦劑量為3mgBID。如果需要再次減量，則推薦劑量為2mgBID。
合用CYP3A4/5強效抑制劑：應避免合用CYP3A4/5強效抑制劑(比如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑)。建議選擇無CYP3A4/5抑制潛能或有CYP3A4/5微弱抑制潛能的藥物作為替代的合用藥物。盡管尚未在接受CYP3A4/5強效抑制劑的患者中進行阿昔替尼劑量調整的研究，但如果必須與CYP3A4/5強效抑制劑合用，建議將阿昔劑量減半，因為預計降低劑量后，阿昔替尼血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)將調整至不與抑制劑合用的AUC范圍內。可根據患者安全性和耐受性的個體差異增加或降低隨后劑量。如果停止與強效抑制劑合用，應將阿昔替尼劑量恢復至(當經過3-5個抑制劑半衰期后)開始CYP3A4/5強效抑制劑給藥前使用的劑量(見藥物相互作用和藥代動力學)。
合用強效CYP3A4/5誘導劑
阿昔替尼與強效CYP3A4/5誘導劑合用可能降低阿昔替尼的血漿濃度(見藥物相互作用)。建議選擇無或僅有最低程度CYP3A4/5誘導可能性的藥物作為替代的合用藥物。
盡管尚未在接受強效CYP3A4/5誘導劑的患者中研究阿昔替尼劑量調整，但如果必須與強效CYP3A4/5誘導劑合用，建議逐漸增加阿昔替尼的劑量。據報道，大劑量強效CYP3A4/5誘導劑的最大誘導作用在合用該誘導劑治療一周內出現。如果阿昔替尼的劑量增加，應仔細監測患者的毒性。一些不良藥物反應的治療可能需要暫停或永久中止阿昔替尼治療，和/或降低阿昔替尼的劑量(見注意事項)。如果停止與強效誘導劑合用，應立即將阿昔替尼的劑量恢復至開始強效CYP3A4/5誘導劑給藥前使用的劑量(見藥物相互作用)。
特殊人群
老人用藥：老年患者無需調整劑量(見老年用藥和藥代動力學)。
腎損害：目前尚未進行阿昔替尼在腎損害患者中的試驗。根據群體藥代動力學分析結果，觀察到阿昔替尼在輕度至重度腎損害患者中的清除率無顯著差異(15mL/min≤肌酐清除率[CLcr]＜89mL/min)(見藥代動力學)。輕度至重度腎損害患者無需調整阿昔替尼起始劑量。終末期腎病患者(CLcr＜15mL/min)應慎用英立達。
肝損害：當輕度肝損害患者服用阿昔替尼時，無需調整起始劑量(Child-Pugh分級：A級)。根據藥代動力學數據，當基線肝功能中度肝損害患者服用阿昔替尼時，起始劑量應減半(Child-Pugh分級：B級)。可根據患者安全性和耐受性的個體差異增加或降低隨后劑量。目前尚未在重度肝損害(Child-Pugh分級：C級)患者中進行過阿昔替尼研究，不應在該人群中使用阿昔替尼(見注意事項和藥代動力學)。
兒童人群
尚未在兒童患者中研究阿昔替尼的安全性和有效性。
【英立達注意事項】
應在開始阿昔替尼治療之前和治療期間定期監測下列特定安全性事件。
高血壓和高血壓危象
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的145/359例患者(40％)和接受索拉非尼治療的103/355例患者(29％)報告高血壓。在接受阿昔替尼治療的56/359例患者(16％)和接受索拉非尼治療的39/355例患者(11％)中觀察到3/4級高血壓。接受阿昔替尼治療的2/359例患者(＜1％)報告高血壓危象，接受索拉非尼治療的患者未報告高血壓危象。高血壓(收縮壓＞150mmHg，或舒張壓＞100mmHg)的中位發生時間在開始阿昔替尼治療后1個月內，并且在開始阿昔替尼治療后4天就觀察到血壓升高。可采用標準抗高血壓藥物治療高血壓。接受阿昔替尼治療的1/359例患者(＜1％)因高血壓停止阿昔替尼治療，接受索拉非尼治療的患者無因高血壓停止治療(見不良反應)。
在開始阿昔替尼治療前，應控制好血壓。應監測患者高血壓出現情況，同時按需給予標準抗高血壓藥物治療。如給予抗高血壓藥物治療后仍存在持續性高血壓，應降低阿昔替尼劑量。如果同時給予抗高血壓藥物并降低阿昔替尼劑量仍出現嚴重且持續性高血壓，應停用阿昔替尼，一旦患者血壓正常即重新開始給予較低劑量的阿昔替尼。現高血壓危象證據，應考慮停藥。如果中斷阿昔替尼給藥，應監測接受抗高血壓藥物治療的患者是否出現低血壓(見用法用量)。
如果懷疑存在可能與輕至重度高血壓有關的可逆性后部腦白質病綜合征(RPLS(見下)，則應考慮進行診斷性腦部磁共振成像。
動脈血栓栓塞事件
在臨床試驗中，已報告包括死亡在內的動脈血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床試驗中，接受阿昔替尼治療的4/359例患者(1％)和接受索拉非尼治療的4/355例患者(1％)報告3/4級動脈血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治療的359例患者中，有1例患者(＜1％)報告致死性腦血管意外。在接受索拉非尼治療的患者中未報告致死性腦血管意外(見不良反應)。
在阿昔替尼臨床試驗中，有17/715例患者(2％)報告動脈血栓栓塞事件(包括一過性腦缺血發作、腦血管意外、心肌梗死、視網膜動脈閉塞)，有2例死亡繼發于腦血管意外。
有發生此類事件風險或此類事件病史的患者應慎用阿昔替尼。目前尚未在之前12個月內發生動脈血栓栓塞事件的患者中研究阿昔替尼。
靜脈血栓栓塞事件
臨床試驗已報告包括死亡在內的靜脈血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治療RCC的患者對照臨床試驗中，接受阿昔替尼治療的11/359例患者(3％)和接受索拉非尼治療的2/355例患者(1％)報告靜脈血栓栓塞事件。接受阿昔替尼治療的9/359例患者(3％)(包括肺栓塞、深靜脈血栓、視網膜靜脈閉塞、視網膜靜脈血栓)和接受索拉非尼治療的2/355例患者(1％)報告3/4級靜脈血栓栓塞事件。致死性肺栓塞見于1/359例(＜1％)
接受阿昔替尼治療的患者，接受索拉非尼治療的患者無報告。在阿昔替尼臨床試驗中，有22/715例患者(3％)報告靜脈血栓栓塞事件，其中2例死亡繼發于肺栓塞。
存在這些事件風險或曾有這些事件病史的患者應慎用阿昔替尼。目前尚未在之前6個月內發生靜脈血栓栓塞事件的患者中研究阿昔替尼。
血紅蛋白或血細胞比容升高
阿昔替尼治療過程中可能發生血紅蛋白或血細胞比容升高，反映紅細胞總量增加(見不良反應)。紅細胞總量增加可能增加血栓栓塞事件的風險。
應在開始阿昔替尼治療前并在治療過程中定期監測血紅蛋白或血細胞比容。如果血紅蛋白或血細胞比容升高至高于正常水平，應根據常規對患者進行治療，將血紅蛋白或血細胞比容降低至可接受的水平。
出血
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的58/359例患者(16％)和接受索拉非尼治療的64/355例患者(18％)報告出血事件。接受阿昔替尼治療的5/359(1％)例患者和接受索拉非尼治療的11/355(3％)例患者報告3/4級出血事件(包括腦出血、咯血、血尿、下消化道出血和黑便)。接受阿昔替尼治療的1/359(＜1％)例患者(胃出血)和接受索拉非尼治療的3/355(1％)例患者報告致死性出血。
目前尚未在未經治療的腦轉移患者或近期內出現活動性胃腸道出血患者中研究阿昔替尼，不應在這些患者中使用阿昔替尼。如果出血事件需要藥物干預，應暫停阿昔替尼給藥。
心力衰竭
在一項阿昔替尼治療RCC患者的對照臨床研究中，6/359例(2％)接受阿昔替尼治療的患者和3/355接受索拉非尼治療的患者(1％)報告心力衰竭。2/359例(1％)接受阿昔替尼治療的患者和1/355(＜1％)例接受索拉非尼治療的患者報告3/4級心力衰竭。2/359例(1％)接受阿昔替尼治療的患者和1/355例(＜1％)接受索拉非尼治療的患者報告致死性心力衰竭。
在整個阿昔替尼治療過程中需監測心力衰竭的體征或癥狀。可能需要通過永久停用阿昔替尼控制心力衰竭。
胃腸穿孔和瘺管形成
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的1/359例患者(＜1％)報告胃腸穿孔，接受索拉非尼治療的患者未報告胃腸穿孔。在阿昔替尼臨床試驗中，5/715例患者(1％)報告胃腸穿孔，包括1例患者死亡。除胃腸穿孔患者外，還有4/715例患者(1％)報告形成瘺管。
在阿昔替尼治療期間，應定期監測胃腸穿孔或瘺管形成的癥狀。
甲狀腺功能不全
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的69/359例患者(19％)和接受索拉非尼治療的29/355例患者(8％)報告甲狀腺功能減退。接受阿昔替尼治療的4/359例患者(1％)和接受索拉非尼治療的4/355例患(1％)報告甲狀腺功能亢進。在治療前促甲狀腺激素(TSH)＜5μU/mL的患者中，接受阿昔替尼治療的79/245例患者(32％)及接受索拉非尼治療的25/232例患者(11％)的TSH升高至10μU/mL或10μU/mL以上(見不良反應)。
在開始阿昔替尼治療前應監測甲狀腺功能，在阿昔替尼治療期間應定期監測甲狀腺功能。應根據常規對甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進進行治療，以維持甲狀腺功能正常狀態。
傷口愈合并發癥
尚未開展阿昔替尼對傷口愈合影響的正式研究。
應在預定手術前至少24小時停止阿昔替尼治療。應根據傷口是否完全愈合的臨床判斷，決定術后重新開始阿昔替尼治療的時間。
可逆性后部腦白質病綜合征
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的1/359例患者(＜1％)報告可逆性后部腦白質病綜合征(RPLS)，接受索拉非尼治療的患者未報告RPLS(見不良反應)。在阿昔替尼其他臨床試驗中報告了兩例RPLS。
RPLS是一種神經系統疾病，可能表現為頭痛、癲癇發作、昏睡、意識模糊、失明、其他視覺和神經系統紊亂。還可能出現輕度至重度高血壓。核磁共振成像是確認RPLS診斷所必需的。出現RPLS的患者應停用阿昔替尼。曾出現過RPLS的患者再次給予阿昔替尼治療的安全性未知。
蛋白尿
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的39/359例患者(11％)和接受索拉非尼治療的26/355例患者(7％)報告蛋白尿。接受阿昔替尼治療的11/359例患者(3％)和接受索拉非尼治療的6/355例患者(2％)報告3級蛋白尿(見不良反應)。
在開始阿昔替尼治療前應監測尿蛋白，在阿昔替尼治療期間應定期監測尿蛋白。出現中度至重度蛋白尿的患者應降低阿昔替尼劑量或暫停使用阿昔替尼。如果患者出現腎病綜合征，應停用阿昔替尼。
肝酶升高
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，兩個治療組中分別有22％的患者發生過所有級別的ALT升高。阿昔替尼治療組中＜1％的患者和索拉非尼治療組中2％的患者發生3/4級ALT升高事件。最常見的肝臟相關不良反應包括ALT、AST和血膽紅素升高(見不良反應)。未觀察到ALT(＞3倍正常上限[ULN])和膽紅素(＞2倍ULN)同時升高。
在一項臨床劑量探索研究中，ALT(12倍ULN)和膽紅素(2.3倍ULN)同時升高被認為是與藥物相關的肝毒性，在接受阿昔替尼起始劑量20mg每日兩次(推薦起始劑量的4倍)的1例患者中觀察到該毒性。
在開始阿昔替尼治療前應監測ALT、AST及膽紅素，并在整個治療期間定期監測這些參數。
肝損害
在阿昔替尼臨床研究中，中度肝損害(Child-PughB級)受試者中阿昔替尼的全身暴露量大約比正常肝功能受試者高2倍。中度肝損害患者(Child-PughB級)接受阿昔替尼治療時，建議降低劑量。尚未在重度肝損害(Child-PughC級)的患者中研究(用法用量和藥代動力學)，不應在這類患者中使用阿昔替尼。
妊娠
根據阿昔替尼的作用機制，孕婦服用阿昔替尼可能對胎兒造成致命傷害。目前尚未在妊娠婦女中進行阿昔替尼的充分和對照研究。在小鼠發育毒性研究中，當母體暴露量低于臨床推薦劑量的人體暴露量時，觀察到阿昔替尼有致畸性、胚胎毒性和胎兒毒性。
當接受阿昔替尼治療時，應建議育齡婦女避孕。如果在妊娠期間使用英立達，或者如果接受英立達的患者懷孕，應告知患者藥物對胎兒的潛在危害(見孕婦及哺乳期婦女用藥)。
乳糖
英立達含有乳糖。患有罕見遺傳疾病包括半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用英立達。
對駕駛和使用機器能力的影響
阿昔替尼對駕駛和使用機器能力的影響很小。應將阿昔替尼治療過程中患者可能發生的事件例如頭暈和/或疲勞告知患者。
【英立達禁忌】
對阿昔替尼或任何輔料過敏。
【英立達性狀】
1mg片劑：紅色橢圓形薄膜衣片。
5mg片劑：紅色三角形薄膜衣片。
【英立達有效期】
36個月
【英立達批準文號】
進口藥品注冊證號:
(1)1mg規格:H20150219，H20150220
(2)5mg規格:H20150221，H20150222
【英立達生產企業】
企業名稱:PfizerManufacturingDeutschlandGmbH,BetriebsstatteFreiburg
生產地址:Mooswaldallee1,79090Freiburg,Germany