中藥聯(lián)合化療的抗腫瘤增效減毒治療研究進(jìn)展

來源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2007/11/19 17:21:00

中藥聯(lián)合化療的抗腫瘤增效減毒治療研究進(jìn)展
謝綱,李沖
(蘭州大學(xué)藥學(xué)院,蘭州730000)
[作者簡(jiǎn)介] 謝綱(1973— ), 男,湖南省湘潭市人,碩士研究生,從事天然產(chǎn)物的研究與開發(fā).

摘要:通過綜述各種中藥聯(lián)合化療對(duì)不同類型腫瘤增效減毒作用的臨床研究,探討中藥化
療增效的新途徑.
關(guān)鍵詞:中藥;腫瘤;增效;減毒;化療

腫瘤是嚴(yán)重威脅人們健康的重大疾病,在我國(guó),癌癥死亡率在所有疾病中居第二位,尋找有效的抗癌藥物是醫(yī)藥界的熱門課題.中醫(yī)藥以其多基因多靶點(diǎn)的作用優(yōu)勢(shì)正日益受到關(guān)注,從中藥中尋找抗癌活性成分更快捷,更經(jīng)濟(jì),更可靠,是良好的新藥開發(fā)途徑.近年來的研究顯示,中藥與化療藥物配合運(yùn)用,不僅可以提高抗癌療效,而且明顯減輕化療藥物的副作用,還可減少多藥耐藥的出現(xiàn).

中醫(yī)藥配合放,化療法治療惡性腫瘤,目前在臨床上運(yùn)用已十分廣泛.近年來,學(xué)者們已不滿于對(duì)這類療法的具體應(yīng)用,更多的科學(xué)家對(duì)這類療法進(jìn)行了較為深入的研究.隨著研究工作的深入,這類報(bào)道也日漸增多.由于各家使用的中藥方劑不同,其效應(yīng)也存在著一定的差異,目前尚難對(duì)各家療法的優(yōu)劣作出準(zhǔn)確評(píng)價(jià).但是,從現(xiàn)階段而言,不斷總結(jié)各種不同中藥療法對(duì)惡性腫瘤的減毒增效作用,對(duì)圍繞提高惡性腫瘤的療效,而開展的研究工作將是有益的.

近年來,許多科學(xué)家及臨床工作者在惡性腫瘤化療過程中,運(yùn)用中醫(yī)藥辨證施治配合化療以減輕其毒副作用,增強(qiáng)療效,提高緩解率,改善腫瘤患者的生存質(zhì)量,并對(duì)其機(jī)理進(jìn)行了研究,取得了顯著成效,現(xiàn)綜述如下:

1 增效抗耐藥
目前,已有多個(gè)研究證明,許多中藥具有抗癌作用,如活血化瘀中藥,清熱解毒中藥,補(bǔ)益類中藥等,已經(jīng)國(guó)內(nèi)外證明的中藥莪術(shù),狼毒素,鬼臼毒素對(duì)惡性腫瘤有良好的治療作用.陳孝銀等[1]從觀察荷瘤小鼠一般狀態(tài),體重,抑瘤率及瘤重等指標(biāo)入手,探討了瓊玉膏對(duì)化療藥物治療肺癌的增效與提高生存質(zhì)量的作用.通過聯(lián)合組與化療組相比,表明瓊玉膏可以改善荷瘤小鼠生存質(zhì)量和明顯提高順鉑(DDP)的抑瘤活性,二者有協(xié)同抑瘤作用.萬軍梅等[2]通過抑瘤扶正丸與阿霉素(ADM)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)S180小鼠的增效作用及與5-氟尿嘧啶(5-Fu),環(huán)磷酰胺 (CTX)聯(lián)合應(yīng)用后對(duì)艾氏腹水瘤(EAC)小鼠的生命延長(zhǎng)作用的研究,說明抑瘤扶正丸不僅能增強(qiáng)化療藥物的療效,而且能有效減輕化療過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)(如骨髓抑制,肝功能抑制).劉景超等[3]研究結(jié)果表明,平消丹對(duì)CTX治療Lewis 肺癌荷瘤小鼠和H22腹水型肝癌荷瘤小鼠均有一定的增效作用.平消丹加CTX治療Lewis肺癌小鼠,其抑瘤效果優(yōu)于單用中藥或化療,并對(duì)被試動(dòng)物的體重增加無明顯影響;平消丹明顯延長(zhǎng)CTX治療后腹水型H22肝癌荷瘤小鼠的存活時(shí)間.說明平消丹對(duì)CTX化療有更好的增效作用.據(jù)臨床觀察,平消丹劑量越大則效果越好.彭海燕等[4]研究結(jié)果表明,龍枝提取物分別與5-Fu,CTX合用,能分別提高5-Fu,CTX對(duì)小鼠肝癌H22和移植性肉瘤S180瘤體的抑瘤率,其作用機(jī)理及抗腫瘤活性成分有待進(jìn)一步深入研究.廉南等[5]研究說明:加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯與CTX聯(lián)合運(yùn)用在抑制腫瘤生長(zhǎng),延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期等方面,均有著較好的作用.其結(jié)果顯示了加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯在緩解臨床化療患者癥狀的基礎(chǔ)上,具有較好的化療協(xié)同增效作用.曹勇等[6]以小鼠移植性Lewis肺癌為模型,分別觀察了化瘀破癥膠囊以及CTX聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的抑瘤率.結(jié)果其與對(duì)照組相比,有顯著的抑瘤作用,并能顯著增強(qiáng)CTX對(duì)小鼠移植性Lewis肺癌的抑瘤作用,表明化瘀破癥膠囊有抑制動(dòng)物移植性肺癌和對(duì)化療藥物的協(xié)同增效作用.

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡
細(xì)胞凋亡又稱程序性死亡(PCD)是在內(nèi)外因素誘導(dǎo)下,由多基因參與調(diào)控的主動(dòng)的細(xì)胞死亡.很多研究表明,P53,bcl-2,c-myc,fas等基因是細(xì)胞凋亡分子機(jī)制的調(diào)控位點(diǎn).大量證據(jù)表明,許多抗腫瘤藥物殺傷腫瘤細(xì)胞是通過誘導(dǎo)PCD制來實(shí)現(xiàn)的,其效能與其誘導(dǎo)PCD的能力密切相關(guān).多藥耐藥(MDR)是腫瘤治療的主要障礙之一,而PCD調(diào)節(jié)基因的突變導(dǎo)致PCD功能的異常也是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐受性的機(jī)制之一.如bcl-2的突變,使細(xì)胞對(duì)PCD耐受,導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性;P53突變可大大降低腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射及抗癌藥物易感性,提高細(xì)胞損傷刺激PCD的閾值,所以臨床耐藥也與凋亡有關(guān).如能提高腫瘤細(xì)胞凋亡率或逆轉(zhuǎn)其凋亡抗性,就有可能提高化療效果.目前發(fā)現(xiàn),許多中藥可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡.黃芪誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2(IL-2)和干擾素(IFN),直接或間接參與細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和免疫系統(tǒng),從而可以多種方式殺滅癌細(xì)胞或誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞凋亡.研究發(fā)現(xiàn)大黃中的大黃素對(duì)人肺癌A-549細(xì)胞的分裂和細(xì)胞DNA的生物合成明顯的抑制作用,并能抑制肺癌細(xì)胞系A(chǔ)973細(xì)胞的增殖.大黃中的大黃酸能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)絲裂霉素的協(xié)同作用,蜈蚣提取物對(duì)癌細(xì)胞也有抑制作用,水蛭提取液可通過誘導(dǎo)腫癌細(xì)胞凋亡,提高荷瘤小鼠(L-1210)的細(xì)胞免疫功能,抑制荷瘤小鼠腫瘤的生長(zhǎng),并能顯著延長(zhǎng)荷瘤小鼠的存活時(shí)間.人參中的人參皂苷Rg3可明顯抑制Lewis肺癌的生長(zhǎng)和抑制腫瘤新生血管形成,人參多糖注射液在臨床上非小細(xì)胞肺癌化療具有降低化療毒性,改善病人生存質(zhì)量作用.

3 緩解后長(zhǎng)期服中藥以提高免疫,延長(zhǎng)緩解及生存期
在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中,機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞之間失去平衡,體內(nèi)存在多種免疫抑制因子,各種細(xì)胞因子產(chǎn)生減少,因而腫瘤患者大多免疫低下.同時(shí),由于手術(shù),放療,化療對(duì)機(jī)體均有免疫抑制作用,因此應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑提高或重建患者的免疫功能進(jìn)行腫瘤治療是十分必要的.緩解后,以扶正培本為主,增加免疫功能,以調(diào)動(dòng)機(jī)體的內(nèi)在因素消滅殘留腫瘤,增加長(zhǎng)期無病生存和延長(zhǎng)無病生存期.戈士文等[7]根據(jù)氣血葆口服液的藥理作用,進(jìn)行了抗腫瘤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及藥效學(xué)實(shí)驗(yàn),并與臨床上常用的抗腫瘤化療藥ADM的抗腫瘤效果進(jìn)行對(duì)比.由于氣血葆是按傳統(tǒng)的中醫(yī)理論組方,具有調(diào)節(jié)機(jī)體整體機(jī)能,提高機(jī)體免疫力,益氣養(yǎng)血,補(bǔ)腎益肝,滋陰生津作用,從而提高機(jī)體自身對(duì)腫瘤的抑制作用,與抗腫瘤化療藥物合用,可以取得更好的療效.王懷章等[8]研究墓頭回總苷片具有清熱解毒,消癰排膿,祛瘀止痛止血的功效,從而達(dá)到祛邪抗癌的目的.大腸癌患者機(jī)體抵抗力的強(qiáng)弱是病變向愈或發(fā)展的關(guān)鍵因素.其研究墓頭回組免疫功能較治療前有所提高,化療十中藥組雖有下降,但沒有化療組下降明顯,說明墓頭回能明顯提高機(jī)體的免疫力,防止化療對(duì)機(jī)體抵抗力帶來的損害.墓頭回不僅可單獨(dú)運(yùn)用,也可配合化療聯(lián)用,起到增效減毒作用,是治療大腸癌行之有效的藥物,無明顯的毒副反應(yīng),具有良好的應(yīng)用前景.天然藥物中的多糖類成分,如香菇多糖,豬苓多糖,云芝糖肽等,均被認(rèn)為具有較好的化療增效作用.為了尋找高效低毒的增效劑,王勇等[9]對(duì)蘆薈中的多糖類成分進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究.其研究結(jié)果表明,蘆薈多糖(AP)能顯著提高荷瘤小鼠體內(nèi)IL-2,IL-6和TNF-α水平,對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性免疫功能低下有顯著抑制作用.AP增效作用機(jī)制為改善機(jī)體免疫功能,通過扶助人體正氣,進(jìn)而達(dá)到驅(qū)邪抗腫瘤作用.雷靜等[10]研究用相應(yīng)的癌組織免疫健康綿羊后,從羊的肝,脾,淋巴結(jié)組織中提取的抗癌免疫核糖核酸(抗癌i-RNA),表明抗癌i-RNA不僅能超越種屬界限傳遞免疫信息,還能傳遞針對(duì)腫瘤特異抗原的免疫應(yīng)答,從而提高患者抗腫瘤的特異免疫力.抗癌i-RNA能提高機(jī)體免疫功能,增強(qiáng)機(jī)體對(duì)化療的耐受性,修復(fù)化療對(duì)宿主的免疫損傷,對(duì)惡性腫瘤化療具有增效減毒作用,不失為提高腫瘤內(nèi)科治療效果的重要策略和手段.黃芪多糖可使免疫抑制小鼠的免疫器官增重,免疫細(xì)胞數(shù)復(fù)常,巨噬細(xì)胞功能增強(qiáng),促進(jìn)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化.黃芪皂苷甲具有激活小鼠腹腔巨噬細(xì)胞,增強(qiáng)吞噬及殺菌功能和促進(jìn)酸性磷酸酶活性作用.焦智民等[11]觀察發(fā)現(xiàn)和胃口服液的升白作用及改善乏力等癥狀的作用較突出.其所含成份具有提升白細(xì)胞,改善微循環(huán),調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)的作用.王佾先等[12]研究發(fā)現(xiàn)扶正抑瘤沖劑對(duì)小鼠S180和Heps具有明顯的抑瘤作用,能減輕CTX和60Co引起的白細(xì)胞(WBC),紅細(xì)胞(RBC),血紅蛋白(Hb)下降,提高免疫器官的質(zhì)量,巨噬細(xì)胞的功能和血清溶血素的含量.宋張駿[13]通過兩組乳腺癌相關(guān)抗原CA-153變化的比較,發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組加用參芪扶正注射液后CA-153值下降明顯,表明參芪扶正注射液能提高患者細(xì)胞免疫功能,增加血清IL-2水平,促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增殖和分化.

4 改善微循環(huán),促進(jìn)骨髓造血
目前,治癌化療藥物多為細(xì)胞毒藥物,對(duì)骨髓抑制相當(dāng)普遍,往往成為被迫減量甚至停藥的常見原因,受影響最大的是WBC,血小板(PLT), RBC數(shù)也有不同程度影響.防治化療中的骨髓抑制,血象下降,減輕毒副反應(yīng),保護(hù)和促進(jìn)骨髓造血機(jī)能的恢復(fù)和重建是保證化療能順利進(jìn)行的前提之一.而發(fā)揮中醫(yī)藥在化療中的增效減毒作用是進(jìn)一步提高腫瘤治療效果的重要途徑.鄭生年[14]研究發(fā)現(xiàn)平消膠囊改善微循環(huán)和解毒功能可在改善骨髓造血的微循環(huán)方面起重要作用.在臨床觀察平消膠囊配合化療對(duì)化療后患者白細(xì)胞下降,有促進(jìn)恢復(fù)作用.但對(duì)白細(xì)胞降低無明顯預(yù)防作用,有可能是化療藥物對(duì)增殖的造血干細(xì)胞均有殺傷作用,之后由于骨髓循環(huán)得到改善,其再生能力很快恢復(fù).宋晨生等[15]采用中藥抗腫瘤丸配合化學(xué)藥物治療惡性腫瘤,結(jié)果顯示治療組外周WBC和PLT降低程度均明顯低于對(duì)照組,說明抗腫瘤丸對(duì)骨髓有保護(hù)作用.黃芪多糖能顯著增加骨髓RBC和外周WBC數(shù),表明其對(duì)RBC及粒細(xì)胞系統(tǒng)既有保護(hù)作用,又具有促進(jìn)損害后的修復(fù)作用.參麥注射液是由紅參,麥冬等提取物精制而成.劉欣等[16]以參麥注射液結(jié)合化療治療惡性腫瘤,參麥組外周血WBC,PLT受損程度明顯低于對(duì)照組,常見副反應(yīng)癥狀的發(fā)生較單純的化療組明顯降低,說明參麥注射液對(duì)骨髓具有保護(hù)作用.提示其對(duì)骨髓的增殖,分化有刺激和保護(hù)作用,消除減輕化療藥物對(duì)骨髓的抑制.許立等[17]研究預(yù)先予補(bǔ)腎升白液,可對(duì)抗CTX,ADM以及60Co照射引起的荷瘤小鼠外周WBC減少,骨髓DNA含量的降低,表明補(bǔ)腎升白液對(duì)荷瘤動(dòng)物放化療有明顯減毒作用,能對(duì)抗放化療對(duì)骨髓造血功能的抑制.

5 降低血小板數(shù),改善血液高凝狀態(tài)
腫瘤患者多呈高凝和低纖溶狀態(tài),在腫瘤組織及其周圍以及供應(yīng)瘤組織的血管內(nèi)有纖維蛋白沉著或血栓形成而阻礙化療藥物的滲入.川芎嗪注射液[18,19]能改善高凝和低纖溶狀態(tài),并能脆化細(xì)胞溶酶體,釋放其中酸性水解酶而增加化療藥物療效,增加血中脂蛋白脂酶活性,使腫瘤組織通透性增高,抗腫瘤藥物更易進(jìn)入,并能抑制纖維蛋白微柱和癌細(xì)胞的結(jié)合而抑制轉(zhuǎn)移.王宗偉等[20]對(duì)蘆薈中的多糖類成分AP進(jìn)行提取,純化,并經(jīng)多次動(dòng)物實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明AP與三種不同類型的抗瘤的藥物合用時(shí),均有一定的增效作用,且對(duì)化療藥物所致小鼠脾指數(shù),胸腺指數(shù),WBC和RBC數(shù)目的降低,以及血小板的上升均有不同程度的抑制作用.說明AP作為化療藥物的增效劑,具有較好的研究前景,其降低血小板作用可以改善荷瘤動(dòng)物乃至腫瘤病人的血液高凝狀態(tài),有利于病情的逆轉(zhuǎn).

6 結(jié)語(yǔ)
多年來研究表明,中醫(yī)藥對(duì)惡性腫瘤具有較好的防治效果,并已愈來愈受到全世界的關(guān)注.中醫(yī)藥在防治腫瘤方面的特色在于整體調(diào)節(jié),其作用機(jī)理是多部位,多環(huán)節(jié)和多靶點(diǎn)的.這對(duì)于發(fā)病機(jī)理復(fù)雜,病情多變的腫瘤防治來說具有非常重要的意義.中藥資源豐富,在抗腫瘤方面,無論單用還是聯(lián)合化療等其它治療方面,均有廣泛的臨床應(yīng)用前景.如何用當(dāng)代先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)來闡明腫瘤中醫(yī)藥療法的作用機(jī)理,并發(fā)掘更多的抗腫瘤增效減毒中藥,已成為中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要內(nèi)容.

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