中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移研究現(xiàn)狀與展望

來源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2007/11/19 17:28:00

中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移研究現(xiàn)狀與展望

　　腫瘤轉(zhuǎn)移（Metastasis）是一個(gè)多環(huán)節(jié)，多因素參與的連續(xù)復(fù)雜過程，是惡性腫瘤的基本生物學(xué)特征之一，是決定癌癥預(yù)后的關(guān)鍵因素。腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)，原發(fā)腫瘤細(xì)胞必須先脫離原發(fā)部位，侵入胞外機(jī)質(zhì)（ECM）與基底膜（BM），和ECM中的一些大分子蛋白粘附，并激活細(xì)胞合成分泌各種降解酶類，降解BM與ECM而移動并穿過ECM，侵入脈管壁進(jìn)入循環(huán)，在循環(huán)中運(yùn)行并逃避免疫系統(tǒng)攻擊，再穿出脈管壁達(dá)到繼發(fā)部位形成克隆，增殖形成轉(zhuǎn)移灶，腫瘤間質(zhì)內(nèi)新血營生成，轉(zhuǎn)移瘤迅速增殖生長[1]。有人統(tǒng)計(jì)，60%的腫瘤患者就診時(shí)已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，8.6%腫瘤患者外周血能查見腫瘤細(xì)胞抗腫瘤轉(zhuǎn)移也是通過影響一個(gè)或多個(gè)特點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)的，近年來，隨著手術(shù)、化療及檢測水平的提高，原發(fā)灶處理水平提高較快，臨床防轉(zhuǎn)移還有許多工作要做。中藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移方面取得了較大的進(jìn)展，現(xiàn)就其研究現(xiàn)狀綜述于下，并對其發(fā)展作一展望，以期為中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移提供新的思路。

　　一．祖國醫(yī)學(xué)對腫瘤轉(zhuǎn)移的認(rèn)識：

　　祖國醫(yī)學(xué)有幾千年的歷史，早在殷墟甲骨文就有“瘤”的記載，文獻(xiàn)中還有繭唇、舌、失榮、石癭、噎嗝、反胃、乳巖、積聚、腸、肺積、伏梁、翻花瘡等記錄。

　　氣滯血瘀，痰毒凝聚而成，表現(xiàn)為局部應(yīng)實(shí)，全身屬虛的本虛標(biāo)實(shí)病癥。隨著病情的進(jìn)一步發(fā)展，痰毒瘀結(jié)愈盛，加之治療時(shí)攻伐太過，正氣虧虛日甚，促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。如《內(nèi)經(jīng)》曰：“八風(fēng)客于經(jīng)絡(luò)……之中，為瘤病者也”。“積之所生，得寒乃成積也”。《素問》云：“邪之所湊，其氣必虛”。《醫(yī)宗必讀》言：“凡人格息失宜，起居失常，易為六淫所侵”。外邪一旦侵入肌體，客于經(jīng)絡(luò)，留滯不去，及由表及里，由外如內(nèi)，不但營衛(wèi)不和，且可直接影響臟腑功能。朱震亨認(rèn)為乳巖由于“憂憤郁悶，朝夕積累，脾氣消阻，肝氣橫逆”所致。《明•李挺》言：“郁結(jié)傷脾，肌肉消薄，與外邪相搏而成肉瘤。”對腫瘤轉(zhuǎn)移的認(rèn)識，早在《難經(jīng)•七十七難》中有：“所謂治未病者，具肝之病，則知肝當(dāng)傳之于脾，故先實(shí)脾氣，無令得受肝之邪，故曰治未病焉”。認(rèn)為癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，原“伏邪”、“余毒”。正如《瘟疫論》“若無故自發(fā)者，以伏邪未盡”。《醫(yī)宗必讀》云：“正與邪氣，勢不兩立。若低昂然，一勝則一負(fù)，邪氣日清，不攻去之，喪之及也”，提示正不抑邪是癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。“養(yǎng)正積自除”、“祛邪助瘤消”，對提高治療效果，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有積極效果。
　　徐氏[2]認(rèn)為，機(jī)體免疫功能低下是惡性腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，免疫功能低下，按中醫(yī)辨證可分為氣虛、陰虛、氣陰兩虛等型。益氣養(yǎng)陰，健脾扶正，可調(diào)整陰陽，提高癌癥患者的免疫功能和降低腫瘤細(xì)胞表面活性。邱氏[3]認(rèn)為，消化道腫瘤多處于脾虛狀態(tài)，脾虛與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，健脾益氣可控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，正氣虛，正不抑邪是癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的決定因素，扶正固本仍是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要治則。郁氏[4]認(rèn)為，淤血內(nèi)阻是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素，活血化瘀具有抗凝，促纖溶作用，是防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要治則。

　　二、中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)理特點(diǎn)

　　（一）抑制蛋白水解酶對基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解
　　腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)，腫瘤細(xì)胞必須首先穿過基底膜（BM）和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），BM和ECM的降解是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，須依賴一系列蛋白水解酶來實(shí)現(xiàn)，包括絲氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，天門冬氨酸酶和基質(zhì)金屬蛋白酶（mmps）等，其中mmps是目前發(fā)現(xiàn)的與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系最為密切的一類蛋白水解酶。有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，茶多酸的三種單體ECG、EGCG和茶黃素能強(qiáng)烈抑制HT—1080細(xì)胞的侵襲能力，和向條件培養(yǎng)基中分泌MMP-2和MMP-9介導(dǎo)的明膠降解，其抗腫瘤轉(zhuǎn)移可能與直接抑制MMP-1的活性，從而抑制MMP-2的活化有關(guān)[6]。
　　劉紅巖[7]等報(bào)道：不同劑量的金蕎麥提取物能明顯抑制小鼠黑色素瘤細(xì)胞的局部侵襲和肺轉(zhuǎn)移，呈量效關(guān)系。同時(shí)能抑制人纖維內(nèi)瘤HT-1080細(xì)胞IV膠原酶的產(chǎn)生。王心華[8]等發(fā)現(xiàn)：大黃素可降低人高轉(zhuǎn)移巨細(xì)胞肺癌PG的轉(zhuǎn)移能力，其中40umol/L和80umol/L濃度轉(zhuǎn)移率分別降道76.9%和57.4%，MMP-2和MMP-9分泌量也明顯下降，提示大黃素可抑制mmps的分泌而降低PG細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。[9]另有報(bào)道，紫杉醇可降低卵巢癌細(xì)胞HO8910、MMP-2和MMP-9MRNA的表達(dá)，同時(shí)降低卵巢癌細(xì)胞的粘附，遷移和侵襲能力。
　　Shao zm[10]等報(bào)道：姜黃素有較強(qiáng)的抗MDA-MB-231人乳腺癌細(xì)胞侵襲作用，估計(jì)與下調(diào)MMP-2和上調(diào)T1MP-2有關(guān)。同時(shí)可抑制肝細(xì)胞癌MMP-9的分泌，遷移和侵襲抑制率達(dá)17.4%與70.6%。[11]劉炳亞[12]等研究發(fā)現(xiàn)：苦片豆素對胃癌轉(zhuǎn)移有明顯的抑制作用，腹膜與肝轉(zhuǎn)移的抑制率分別為66.7%和75.0%，可抑制腫瘤細(xì)胞對ECM的浸潤，估計(jì)與增加TIMP基因的轉(zhuǎn)錄和抑制IV型膠原酶的表達(dá)有關(guān)。血纖維蛋白濃酶原激活物（PA）是一種特異性的絲氨酶蛋白水解酶，可催化一系列蛋白質(zhì)的降解，其中尿激酶型PA（UPA）與癌細(xì)胞的布散密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)：金雀異黃素能消除轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）誘導(dǎo)的u-pA高表達(dá)及細(xì)胞遷移和侵襲[13]。塞棕果提取物。可明顯抑制前列腺癌PC-3細(xì)胞的侵襲能力，估計(jì)與特異性抑制u-PA有關(guān)[14]。

　　（二）抑制腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)成份的粘附：
　　腫瘤細(xì)胞粘附是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，腫瘤細(xì)胞，毛細(xì)血管內(nèi)皮，內(nèi)皮下基底膜等處的粘連性都與轉(zhuǎn)移有關(guān)，轉(zhuǎn)移潛能高的，粘連性超出一般的，可促進(jìn)微血管形成，誘導(dǎo)瘤細(xì)胞培殖及產(chǎn)生瘤柱。與瘤細(xì)胞粘附的基底膜分子相關(guān)成份有纖粘連蛋白。層粘連蛋白，IV型膠原、透明粘連蛋白、肝素硫酸糖蛋白、鈣粘蛋白等，植物凝集素、糖脂、鈣調(diào)解蛋白影響瘤細(xì)胞的粘附型。[15]降低各種粘附分子的表達(dá)水平或減弱其活性均可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。燥濕類中藥可減輕瘤體細(xì)胞水腫，密集組織間隙，提高組織結(jié)構(gòu)抵抗力，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。如中藥豬苓、薏苡仁、澤瀉等均有健脾化濕、滲泄水濕，直接抗癌等作用。用五倍子、明礬提取物局部注射，發(fā)揮固澀燥濕作用，使纖維結(jié)締組織增生包裹，具有抗直腸癌作用。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[16]：川芎嗪和苔參堿可明顯抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附及粘附因子CD44、CD99的表達(dá)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，阻斷腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)的粘附，減少腫瘤轉(zhuǎn)移。周龍恩[17]等發(fā)現(xiàn)，紫杉醇可明顯抑制人乳腺癌高轉(zhuǎn)移細(xì)胞MDA-MB-435與纖維粘連蛋白或?qū)诱尺B蛋白的粘附，對重組基底膜的侵襲和在三維膠原中的遷移。多烯紫杉醇亦有抑制小鼠胃癌細(xì)胞侵襲并穿過基底膜的能力。丹參[18]有抑制7211細(xì)胞的粘附能力，促使已粘附細(xì)胞脫落，有防治摑裸鼠人肝癌地除術(shù)后的肝內(nèi)和遠(yuǎn)出轉(zhuǎn)移作用。茶多酸[19]可明顯抑制PG細(xì)胞與激活或靜息血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，抑制CD44和CD54的表達(dá)。

　　（三）生物免疫調(diào)節(jié)作用
　　宿主的免疫狀態(tài)是影響腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的主要因素，補(bǔ)氣、養(yǎng)血、助陽等扶正補(bǔ)益中藥多有此類作用。可誘導(dǎo)細(xì)胞因子II-2、IFN、TNF的釋放，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，調(diào)態(tài)T細(xì)胞亞群比例，提高NK細(xì)胞，LAK細(xì)胞活性，有利消滅轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，云芝多糖對甲基膽蒽誘導(dǎo)的纖維肉瘤的轉(zhuǎn)移、小鼠白血病P338的淋巴轉(zhuǎn)移及人前列腺癌均有較好的抑制作用，估計(jì)與激活肝的NK細(xì)胞，有效的抑制肝轉(zhuǎn)移有關(guān)[20]。烏頭注射液可以提高免疫功能，抑制Lewis肺癌的自發(fā)轉(zhuǎn)移。河豚魚油能增加腫瘤患者的T淋巴細(xì)胞數(shù)，同時(shí)抑制小鼠自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移[21]。復(fù)方中藥如健脾益腎沖劑（由黨參、白術(shù)、枸杞子、女貞子等組成），可提高巨噬細(xì)胞吞噬能力，增加外周血T淋巴細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)可抑制lew：s肺癌血道轉(zhuǎn)移及宮頸癌U14淋巴道轉(zhuǎn)移[20]。復(fù)方益肺抗瘤飲（由生黃芩、北沙參、天冬、女貞子、七葉一枝花、石上柏等組成），有減少小鼠B16黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移的作用，增加B16黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移灶周圍T4淋巴細(xì)胞的浸潤。治療Ⅲ期肺癌，在穩(wěn)定病灶，抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于化療組（p＜0.01＝；同時(shí)提高患者的NK細(xì)胞活性及okT3、okT4值，為“養(yǎng)正積自消”理論在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的運(yùn)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)[22]。此外，復(fù)方絞股藍(lán)湯劑、三四合劑、復(fù)方生脈注射液等均有一定的免疫增強(qiáng)合抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用[20]。

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