氟康唑(大扶康)在深部真菌感染中的臨床應(yīng)用

來(lái)源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/10/23 10:30:00

編者按：隨著臨床應(yīng)用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物的日益增多，腫瘤、器官移植及行介入性操作患者數(shù)量的逐年增加，深部真菌感染的發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)。隨著對(duì)真菌感染認(rèn)識(shí)水平的不斷提高，其診治水平也獲得了全面發(fā)展，尤其是關(guān)于氟康唑、兩性霉素B等抗真菌藥的應(yīng)用，各相關(guān)科室醫(yī)生積累了眾多豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。2008年10月10日，“大扶康上市20周年-中國(guó)臨床專(zhuān)家顧問(wèn)團(tuán)會(huì)”在京舉行，上海復(fù)旦大學(xué)汪復(fù)教授擔(dān)任會(huì)議主席，并特邀呼吸科、感染科、ICU、血液科、外科及檢驗(yàn)科的50余位專(zhuān)家，就氟康唑在深部真菌感染中的地位等若干問(wèn)題進(jìn)行了深入探討。

深部真菌感染現(xiàn)狀

朱德妹教授：深部真菌感染是指除表皮、毛發(fā)、甲床以外，真菌侵犯內(nèi)臟、皮下組織、皮膚角質(zhì)層以下和黏膜所致的感染；其特點(diǎn)是“兩高”、“兩低”、“一快”，即發(fā)病率及病死率高，檢出率及治愈率低，病情進(jìn)展快。

近年來(lái)，深部真菌感染的發(fā)病率呈顯著增加趨勢(shì)。在美國(guó)，近10年來(lái)住院患者的深部真菌感染發(fā)病率增加了2倍；在歐洲，1978-1982年，深部真菌感染的發(fā)病率約為2.2%～3.2%，1983-1987年為5.1%，而最近10年則高達(dá)7.3%。

眾多研究均顯示，念珠菌是最主要的致病真菌，其中白色念珠菌的檢出率最高。雖然近年來(lái)真菌感染流行病學(xué)呈現(xiàn)波動(dòng)性變遷，但目前仍以念珠菌和曲霉為主，兩者的檢出率之和占深部真菌感染病原菌的70%~80%（圖1）。

圖12004年6月-2005年3月,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院對(duì)350株深部真菌感染標(biāo)本分離鑒定結(jié)果

肺部真菌感染的診斷和治療

施毅教授：與肺部真菌感染相關(guān)的常見(jiàn)疾病包括COPD、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺病、肺結(jié)核、肺癌、哮喘、肺炎等，約占呼吸系統(tǒng)疾病的44%。解放軍總醫(yī)院曾報(bào)道，1977-1997年肺真菌感染發(fā)病率為3.7%（38/1027）：其中局限型占7.8%，播散型占92.2%；曲霉菌屬占34.2%，白色念珠菌26.3%，新隱球菌13.2%，孢子絲菌和毛霉菌各占3.8%，復(fù)合性真菌感染21.0%。

肺部真菌感染的診斷比較困難，臨床及影像學(xué)檢查大多缺乏特異性。繼發(fā)性肺真菌病往往被嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或治療藥物（免疫抑制劑、激素）等所掩蓋與混淆，常呈雙重感染或復(fù)合菌感染，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查很難揭示所有致病微生物，易導(dǎo)致處理上的偏頗。肺部真菌感染的治療則更難，因?yàn)榉尾空婢腥究蛇x藥物相對(duì)較少，不良反應(yīng)相對(duì)多。較多患者患有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，確診時(shí)已為終末期感染。繼發(fā)性肺真菌病時(shí)，很難肯定原來(lái)細(xì)菌性感染是否控制和能否停用抗生素；基礎(chǔ)疾病常不能停用激素或免疫抑制劑，甚至減量也很困難。

鑒于上述問(wèn)題，臨床醫(yī)生在治療肺部真菌感染時(shí)要注意觀(guān)察患者是否存在其他系統(tǒng)的真菌感染癥狀。如果發(fā)現(xiàn)患者存在合并感染，要立即行實(shí)驗(yàn)室檢查，確定病原菌，選擇針對(duì)性藥物。

吳菊芳教授：肺部病變，尤其是肺部深處感染的臨床診斷很困難。念珠菌感染的肺部表現(xiàn)為發(fā)熱、肌肉疼痛、腎功能障礙和心衰等，CT掃描可見(jiàn)實(shí)質(zhì)臟器的真菌性損害。我同意大家提到的應(yīng)當(dāng)更細(xì)致查體和詢(xún)問(wèn)病史、祛除各種病灶等意見(jiàn)；但也應(yīng)當(dāng)注意，某些癥狀，如發(fā)熱、出血或者器官衰竭，也可能不是真菌感染所致，診斷特異性不高。建議呼吸科醫(yī)生應(yīng)注重進(jìn)行活檢、病灶切開(kāi)等操作，具有一定診斷價(jià)值。

徐英春教授：我認(rèn)為，深部真菌感染的藥物選擇關(guān)鍵取決于所在地區(qū)或醫(yī)院的病原菌分布情況。

所以在臨床上，應(yīng)以藥敏結(jié)果為依據(jù)進(jìn)行有針對(duì)性的治療，也可適當(dāng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來(lái)調(diào)整用藥。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類(lèi)、臨床病情和患者耐受性等因素。對(duì)于微生物學(xué)證實(shí)的侵襲性念珠菌感染，藥敏結(jié)果是用藥的主要依據(jù)。

張希珍教授：實(shí)際上，真菌的藥敏試驗(yàn)必須由幾個(gè)高級(jí)別的醫(yī)院聯(lián)合開(kāi)展，而不能鋪開(kāi)做，否則結(jié)果的準(zhǔn)確性會(huì)受到影響。

氟康唑在血液病臨床中的應(yīng)用

馬軍教授：目前大扶康在血液科預(yù)防治療中發(fā)揮著重要作用，在我們醫(yī)院，骨髓移植患者基本都應(yīng)用大扶康進(jìn)行預(yù)防性治療。我有一個(gè)疑問(wèn)：采用大扶康預(yù)防性治療血液系統(tǒng)疾病時(shí)其劑量是多少？

沈志祥教授：關(guān)于治療劑量的選擇，美國(guó)MBC建議選用400~800 mg，重癥患者大概需要用到800 mg，而且可能需要延長(zhǎng)治療時(shí)間。預(yù)防上，我們一般用400 mg，而不選擇800 mg。

邵宗洪教授：關(guān)于大扶康預(yù)防念珠菌感染，我做過(guò)一項(xiàng)研究，將粒細(xì)胞缺乏癥患者分為兩組，一組患者給予200 mg大扶康口服，一組患者采用安慰劑，觀(guān)察3個(gè)月。結(jié)果兩組白色念珠菌感染發(fā)生率的差異非常明顯。結(jié)果顯示，用大扶康200 mg預(yù)防念珠菌，特別是白色念珠菌感染，效果十分明顯。

如果是白色念珠菌，或是非克柔念珠菌、非光滑念珠菌，大扶康還是作為主力藥；在不能確認(rèn)病原菌的情況下，則選擇廣譜抗真菌藥，必要時(shí)選用阿奇霉素。

重癥患者的侵襲性真菌感染

陳德昌教授：ICU真菌感染主要由廣譜抗生素的應(yīng)用、黏膜屏障破壞和腸道菌群紊亂等引起，所以念珠菌感染風(fēng)險(xiǎn)較高。因此在ICU內(nèi)，對(duì)于免疫功能正常患者，如果擬診輕、中度侵襲性真菌感染，早期經(jīng)驗(yàn)性治療可選擇氟康唑等三唑類(lèi)藥物；如果宿主免疫功能受損或粒細(xì)胞缺乏，擬診侵襲性真菌感染，早期經(jīng)驗(yàn)性治療宜選擇兩性霉素B或脂質(zhì)體，或棘白菌素類(lèi)藥物。

IDSA2005年指南對(duì)念珠菌感染的治療建議是：氟康唑400~800 mg/d，或6~12 mg/d；兩性霉素B 0.6~1 mg/（kg·d）；脂質(zhì)體3~6mg/（kg·d）。根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)，免疫功能正常患者，輕、中度侵襲性真菌感染可選用氟康唑400 mg/d，免疫功能受損患者劑量可適當(dāng)加大至600 mg/d，如無(wú)效則換藥；重癥感染患者可根據(jù)指南推薦劑量酌情用藥。

目前關(guān)于ICU危重患者是否需要藥物預(yù)防真菌感染尚存在爭(zhēng)議，我認(rèn)為對(duì)ICU患者應(yīng)該從病理生理層面進(jìn)行預(yù)防，腸道微生態(tài)環(huán)境、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸黏膜屏障的保護(hù)至關(guān)重要。ICU內(nèi)各種導(dǎo)管也是侵襲性真菌感染的高危因素，應(yīng)及時(shí)更換、拔除和強(qiáng)化ICU內(nèi)各種導(dǎo)管的管理。提高患者抵抗力也是降低侵襲性真菌感染風(fēng)險(xiǎn)的重要措施。如出現(xiàn)如下情況可酌情采用藥物預(yù)防治療：①住院過(guò)程中患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏；②念珠菌出現(xiàn)多處定植；③碳青霉烯類(lèi)抗生素治療超過(guò)1周。

陳惠德教授：我認(rèn)為臨床預(yù)防和治療深部真菌感染，須關(guān)注以下三方面問(wèn)題：

（1）導(dǎo)管相關(guān)性真菌血癥。現(xiàn)在許多學(xué)科，尤其是ICU，導(dǎo)管的應(yīng)用非常廣泛。新的指南也建議，在所有深部真菌感染治療用藥以前，必須拔除或更換導(dǎo)管。我處理過(guò)1例肝移植后感染熱帶念珠菌的患者，藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)大扶康治療敏感，但是大扶康400 mg療效不佳，于是又加用米卡芬凈100 mg，但患者又出現(xiàn)多發(fā)性結(jié)節(jié)，且在結(jié)節(jié)內(nèi)也檢出了熱帶念珠菌。我們注意到該患者術(shù)后2個(gè)月一直使用一根深靜脈導(dǎo)管，考慮其真菌感染可能是導(dǎo)管引起的播散感染。

（2）重視免疫抑制劑導(dǎo)致的深部真菌感染。對(duì)于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進(jìn)行抗真菌藥物預(yù)防治療。ICU中部分患者，如機(jī)械通氣超過(guò)48小時(shí)、預(yù)計(jì)ICU停留時(shí)間超過(guò)72小時(shí)、吻合口漏、感染性休克患者等，均為IFI高危人群。研究顯示出對(duì)上述患者進(jìn)行IFI預(yù)防治療具有潛在獲益，但因用藥存在副作用，且過(guò)度使用可能引起耐藥，因此尚需進(jìn)行更大規(guī)模的研究來(lái)明確預(yù)防用藥的獲益人群。

（3）重視常規(guī)查體。我曾經(jīng)遇到過(guò)1例因使用中藥治療牛皮癬而導(dǎo)致“再障”的患者，臨床表現(xiàn)為低熱、抗生素治療無(wú)效、血培養(yǎng)為白色念珠菌感染，但應(yīng)用抗真菌藥后體溫仍未降低。隨后發(fā)現(xiàn)患者直腸有痛性硬結(jié)，將其挑開(kāi)引流，患者體溫很快下降。因此須注意仔細(xì)查體、詢(xún)問(wèn)病史，全面考慮真菌治療的各方面問(wèn)題。

會(huì)議要點(diǎn)總結(jié)

汪復(fù)教授：關(guān)于深部真菌感染的臨床應(yīng)用，主要可以歸納為以下幾點(diǎn)：

1.目前深部真菌感染發(fā)病率逐年增高，念珠菌仍是最重要、最常見(jiàn)的致病真菌，曲霉、隱球菌目前也較為常見(jiàn)。

2.白色念珠菌仍是目前臨床深部真菌感染最主要的病原體。近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和光滑念珠菌次之。雖然與十多年前相比，白色念珠菌所占比例有所減少，但仍占到50%~60%，這已被Artemis Disk等研究證實(shí)。估計(jì)數(shù)年內(nèi)這一比例不會(huì)發(fā)生明顯改變。當(dāng)然，不同地區(qū)、不同單位之間會(huì)有一些差異。

3.大扶康（氟康唑）在臨床已應(yīng)用20年，直到目前為止，白色念珠菌對(duì)大扶康的耐藥率并未出現(xiàn)明顯下降。我國(guó)乃至全球的數(shù)據(jù)均顯示：氟康唑?qū)Π咨钪榫闹委熡行嗜愿哌_(dá)95%以上。另外值得一提的是，熱帶念珠菌和近平滑念珠菌對(duì)氟康唑的敏感性仍較好，約90%，光滑念珠菌耐藥率較高。

4.氟康唑具有強(qiáng)大的綜合優(yōu)勢(shì)，正如大家所說(shuō)——“小巧玲瓏”。一方面是使用方便，兼有針劑、注射劑和口服劑，可供臨床酌情選用；另一方面是其生物利用度達(dá)90%以上，口服吸收相當(dāng)完全。棘白菌素等藥物的蛋白結(jié)合率很高，而氟康唑的蛋白結(jié)合率僅10%~15%，說(shuō)明其在身體各器官、組織中具有良好的穿透性（圖2）。

圖2 大扶康在不同組織/體液中的濃度

在腦脊液中的藥物濃度高也是大扶康的一大優(yōu)勢(shì)。即使患者腦膜正常，氟康唑在腦脊液中的濃度仍可以達(dá)到同時(shí)期血中濃度的60%左右；如果患者存在腦膜炎癥，這一比例可達(dá)到80%左右。上述特點(diǎn)奠定了氟康唑在深部真菌感染臨床預(yù)防和治療中的地位。還有很重要的一點(diǎn)，氟康唑的不良反應(yīng)相對(duì)較小。但是，氟康唑的確存在一定的肝毒性和消化道不良反應(yīng)，尤其在同時(shí)使用其他在肝臟代謝的藥物時(shí)，需要警惕發(fā)生藥物相互作用。

5.基于氟康唑自身特點(diǎn)和臨床觀(guān)察數(shù)據(jù)，對(duì)于侵襲性念珠菌感染，氟康唑具有獨(dú)特的臨床價(jià)值。

必須提到的是，近年來(lái)涌現(xiàn)了多種新的抗真菌藥物，尤其是棘白菌素，構(gòu)成了對(duì)氟康唑的有力競(jìng)爭(zhēng)。所以2008年IDSA指南較2004年指南有了明顯變化。2004版指南對(duì)各種真菌感染推薦的首選藥物都是氟康唑，而目前雖然多數(shù)情況下氟康唑仍是首選藥，卻是有條件的，即：（1）病情相對(duì)而言不太危重；（2）過(guò)去未用過(guò)唑類(lèi)藥物，因?yàn)檫蝾?lèi)藥物之間交叉耐藥比較嚴(yán)重。

除了念珠菌以外，隱球菌也是很重要的真菌感染病原。治療隱球菌感染，氟康唑由于具有腦脊液中藥物濃度高的藥代動(dòng)力學(xué)特性，所以?xún)?yōu)于其他抗真菌藥物。隱球菌腦膜炎需要至少3~6個(gè)月療程，HIV患者更是可能需要終生用藥，在這類(lèi)情況下，氟康唑是非常適用于鞏固療效和預(yù)防治療的。

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