仁澳奧卡西平（oxcarbazepine）是卡馬西平結(jié)構(gòu)變化的產(chǎn)物，比卡馬西平不良反應(yīng)小，耐受性好。本文有意撇開(kāi)其抗癲癇效應(yīng)，從精神科視角回顧其療效、不良反應(yīng)、藥動(dòng)學(xué)、藥物相互作用諸性能。
 
1 情感性精神障礙 
    當(dāng)開(kāi)放電壓敏感鈉通道時(shí)，增加神經(jīng)遞質(zhì)釋放。仁澳奧卡西平在比卡馬西平低得多的濃度就阻斷電壓敏感鈉通道，抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，治療雙相障礙。當(dāng)抑制谷氨酸和多巴胺釋放時(shí)，抗躁狂；當(dāng)抑制谷氨酸和乙酰膽堿釋放時(shí)，抗抑郁。 
 
    1.1 輔助效果 
    1.1.1 抗雙相障礙 ①抗躁狂：Muller等給48例躁狂病人輔助服仁澳奧卡西平600~900mg/d，結(jié)果83％的病人效果良好到很好；②抗抑郁：一項(xiàng)短期研究報(bào)告，服仁澳奧卡西平300~2400mg/d輔助治療，不僅對(duì)躁狂有效，而且對(duì)雙相抑郁也有效。 
 
    1.1.2 比丙戊酸鈉 一項(xiàng)回顧性研究評(píng)價(jià)了重性抑郁癥、雙相抑郁和分裂情感性精神病病人，比較了添加仁澳奧卡西平（n=27）或丙戊酸鈉（n=27）的功效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組功效大體相等。 
 
    1.1.3 減少氟哌啶醇用量 Velikonja等研究了20例躁狂或分裂情感性精神病病人，10例服仁澳奧卡西平900mg/d加氟哌啶醇，10例單服氟哌啶醇，兩組病人均有效。但仁澳奧卡西平組的氟哌啶醇劑量?jī)H為氟哌啶醇組的一半（12mg/d：25mg/d）。 
 
    1.1.4 隨訪效果 Benedetti等對(duì)4例躁狂、8例抑郁和8例雙相障礙混合發(fā)作病人開(kāi)放添加仁澳奧卡西平治療，隨訪4~12個(gè)月，61％的病人有效。 
 
    1.2 單用效果 
    1.2.1 比安慰劑 Hummel等對(duì)12例輕~中度躁狂病人做了一項(xiàng)開(kāi)放試驗(yàn)，讓這些病人單服仁澳奧卡西平治療2周，第3周不服藥，第4~5周再服仁澳奧卡西平治療，根據(jù)療效和耐受性，仁澳奧卡西平第1周逐漸增量，最終劑量為900~2100mg/d，2周末3例（25％）有效，5周末4例（33％）有效。 
 
    1.2.2 比丙戊酸鈉 Reinstein等給至少已服丙戊酸鈉8周的57例躁狂或分裂情感性雙相障礙病人隨機(jī)分配服丙戊酸鈉或仁澳奧卡西平10周，其中眼仁澳奧卡西平病人23例和服丙戊酸鈉病人19例完成了研究。仁澳奧卡西平組起始量150mg，2次/d，1周內(nèi)漸停原來(lái)的丙戊酸鈉，最終劑量仁澳奧卡西平1200~2400/d，丙戊酸鈉1000~4000mg/d，治療5周和10周發(fā)現(xiàn)，兩組的抗躁狂效應(yīng)相似。 
 
    1.2.3 比氟哌啶醇 Emrich將38例急性躁狂病人比較了仁澳奧卡西平（2400mg/d）和氟哌啶醇（平均42mg/d）的功效，用Bech-Rafelson躁狂量表評(píng)定，治療2周發(fā)現(xiàn)，兩藥效果相似，但氟哌啶醇組的不良反應(yīng)率是仁澳奧卡西平組的3.5倍。 
 
    1.2.4 比鋰 將52例急性躁狂病人比較了仁澳奧卡西平（平均1400mg/d）和鋰（平均1l00mg/d）的療效，發(fā)現(xiàn)兩組的抗躁狂效應(yīng)相似。 
 
    1.2.5 兒童和青少年療效 美國(guó)20個(gè)中心征募了116例7~18歲的雙相I型障礙躁狂或混合相門(mén)診病人，雙盲隨機(jī)分配服仁澳奧卡西平靈活劑量（最大劑量900~2400）或安慰劑治療7周，療前和治療結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)了Young躁狂量表（YMRS），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，仁澳奧卡西平（n=55，平均1515mg/d）比安慰劑（n=55）的YMRS得分無(wú)顯著改善（-10.9：-9.8）。 
 
    1.3 臨床推薦 當(dāng)治療急性躁狂時(shí)。推薦先用鋰、丙戊酸鈉和不典型抗精神病藥，無(wú)效時(shí)再單用或聯(lián)合仁澳奧卡西平治療，當(dāng)雙相障礙其他位相（混合相、抑郁相）無(wú)效或難以承受足量時(shí)，仁澳奧卡西平作為一種添加治療。
 
2 非情感性精神障礙 
    2.1 精神分裂癥 仁澳奧卡西平抑制veratrlne引起的多巴胺釋放，在中腦一邊緣通路可輔助抗精神病。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)研究了6例男性住院病人（平均30±9）歲，這些病人已用抗精神病藥治療6周無(wú)效，其中1例服奧氮平20mg/d，1例服阿密舒必利600mg/d，4例服奎硫平500~900mg/d，然后添加仁澳奧卡西平起始量300mg/d，6周末至900～2100mg/d（平均1500±465mg/d），簡(jiǎn)明精神病量表總分比療前顯著下降（59±13：36±9，P=0.007）。表明仁澳奧卡西平對(duì)不典型抗精神病藥治療精神分裂癥無(wú)效者有增效效應(yīng)。 
 
    2.2 酒依賴戒斷 仁澳奧卡西平阻斷電壓敏感鈉通道，其代謝物降低電壓激活鈣電流，從而降低谷氨酸能傳導(dǎo)，這對(duì)酒依賴治療可能有效。對(duì)30例酒依賴急性戒斷病人比較了仁澳奧卡西平與阿坎酸（阻斷NMDA受體）預(yù)防酒依賴復(fù)燃的效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)仁澳奧卡西平組到下次嚴(yán)重復(fù)燃的時(shí)間和首次復(fù)飲的時(shí)間與服阿坎酸組相似。服仁澳奧卡西平的病人即使復(fù)飲，也未發(fā)生額外的不良效應(yīng)。
 
3 神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的不良反應(yīng) 
    3.1 擬γ-氨基丁酸能 仁澳奧卡西平通過(guò)阻斷電壓敏感鈉通道，增加γ-氨基丁酸釋放，引起疲勞（16％）和鎮(zhèn)靜（40％～67％），鎮(zhèn)靜輕則頭暈（7％）和認(rèn)知困難（5％～23％），重則共濟(jì)失調(diào)（8％）。
3.2 抗多巴胺能 仁澳奧卡西平抑制veratrine引起的多巴胺釋放，導(dǎo)致震顫（27.8％）、肌張力增高，后者可解釋其胸部不適。 
  
    3.3 抗乙酰膽堿能 仁澳奧卡西平抑制電刺激引起的乙酰膽堿釋放，抑制N-型鈣通道引起的乙酰膽堿釋放，可致視力模糊、口干（11.1％）和便秘（16.7％）。 
 
    3.4 其他神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng) ① 抗五羥色胺（5-HT）能：仁澳奧卡西平抑制電刺激引起的5-HT釋放，引起失眠（11％），失眠可解釋次日的頭痛（5％ ～7％），當(dāng)5-HT2c受體功能不足時(shí)，中樞飽脹感減退，引起貪食，導(dǎo)致體重增加（26％）；②抗谷氨酸能：仁澳奧卡西平抑制veratrine引起的谷氨酸釋放，引起認(rèn)知困難（5％～23％）。
 
4 激素有關(guān)的不良反應(yīng) 
    4.1 降低甲狀腺素 研究對(duì)象為女性，19例服卡馬西平，18例服仁澳奧卡西平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組比54例對(duì)照組的甲狀腺素（T4）平均濃度明顯降低（70±1lnM和75 4±16nM：97 4±15nM，P<0.001），游離T4濃度明顯降低（12±1.8pM和11±1.8pM：14 4±1.5pM，P<0.001）。其中卡馬西平組的63％和仁澳奧卡西平組的67％血清T4和/或游離T4水平低于參考值下限，斷藥后恢復(fù)正常。 
 
    4.2 升高睪酮 當(dāng)病人服仁澳奧卡西平<900mg/d時(shí)，血清激素水平正常，當(dāng)服仁澳奧卡西平≥900mg/d時(shí)，血清睪酮、促性腺激素和性激素結(jié)合球蛋白升高。而高雄激素血癥在婦女性可解釋其易感多囊卵巢綜合征。 
 
    4.3 升高脫氫雄甾酮 仁澳奧卡西平組比卡馬西平組的脫氫雄甾酮濃度升高，脫氫雄甾酮拮抗γ-氨基丁酸A型受體，這可解釋仁澳奧卡西平的致失眠效應(yīng)（11％）。
 
5 機(jī)制不明的不良反應(yīng) 
    5.1 低鈉血癥 給97例癲痢病人服仁澳奧卡西平和451例服卡馬西平，30％的服仁澳奧卡西平病人和14％ 的服卡馬西平病人有低鈉血癥（Na+≤128mEq/L），12％ 的服仁澳奧卡西平病人和2.8％ 的服卡馬西平病人有嚴(yán)重低鈉血癥（Na+≤134mEq/L）。低鈉血癥一旦出現(xiàn)，便持續(xù)存在。老人和服利尿劑者易感。表現(xiàn)和評(píng)價(jià)：低鈉血癥表現(xiàn)為精神癥狀（虛弱、思睡和意識(shí)模糊）、神經(jīng)癥狀（頭痛、癲痢發(fā)作和昏迷）、消化癥狀（惡心、呃逆）和肌肉癥狀（痛性痙攣）。重致死亡。Steinhof等（1992）報(bào)告1例服仁澳奧卡西平病人的血鈉濃度為115mF/L，并因此而昏迷。推薦服仁澳奧卡西平者每6個(gè)月測(cè)一次血鈉濃度，如果同時(shí)服降鹽藥或原有腎臟疾病者，尤為如此。 
 
    5.2 皮疹 服仁澳奧卡西平的皮疹率比服卡馬西平的低（3％~10％：7％~10％）。卡馬西平過(guò)敏者服仁澳奧卡西平有25％~30的過(guò)敏，如服卡馬西平出現(xiàn)剝脫性皮炎者，則避免再服仁澳奧卡西平，如服仁澳奧卡西平出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)斷然停藥。

 
    5.3 精子發(fā)育 比起對(duì)照男性，服卡馬西平、仁澳奧卡西平和丙戊酸鈉的男性精子形態(tài)異常率高，其中服卡馬西平和丙戊酸鈉的精子能動(dòng)性也差，提示在這3種藥中，仁澳奧卡西平對(duì)精子能動(dòng)性的影響還算小的。 
 
    5.4 致畸 248例妊娠婦女單服仁澳奧卡西平，致畸率2.4％（6/248），普通人群的致畸率已達(dá)2％~4％，故單服仁澳奧卡西平看來(lái)不增加致畸危險(xiǎn)性。相反，61例妊娠婦女輔助仁澳奧卡西平治療，致畸率6.6％（4/61），看來(lái)比普通人群的致畸率略高，故應(yīng)小心。 
 
    5.5 其他 服仁澳奧卡西平的精神病人尚可見(jiàn)眩暈（25％）、抽搐（2％）、感覺(jué)異常（2％）、復(fù)視（2％）、惡心和嘔吐（15％～16.7％）、腹瀉和體重減輕（70％）。 
  
    5.6 比其他抗癲痢藥 仁澳奧卡西平的不良反應(yīng)幾乎都發(fā)生在治療之初，常為一過(guò)性，無(wú)需監(jiān)測(cè)血液或肝功能，在上市后1百萬(wàn)病人的年處方中，仁澳奧卡西平比其他新型抗癲痢藥的危險(xiǎn)/益處比占優(yōu)勢(shì)。但Emrieh發(fā)現(xiàn)，仁澳奧卡西平比鋰的不良反應(yīng)率稍高（28％：19％）。
 
6 中毒 
    6.1 相對(duì)安全 1例癲痢病人服了仁澳奧卡西平42g（150mg×280片），劑量不確定的貝那普利、雙氫克尿噻和一些葡萄酒，4小時(shí)后送入急診室，此時(shí)混睡并逐漸意識(shí)不清，給予插管，過(guò)量6小時(shí)轉(zhuǎn)入監(jiān)護(hù)室血液透析，透析結(jié)束3小時(shí)，該病人完全恢復(fù)。 
 
    6.2 機(jī)制解釋 仁澳奧卡西平100片過(guò)量后2小時(shí)，原藥血清濃度是治療濃度的10倍（31.6mg/L），10-單羥衍生物（MHD）僅為治療濃度的2倍（59.0mg/L），仁澳奧卡西平療效（應(yīng)指抗癲癇）與血藥濃度無(wú)關(guān)，而MHD則對(duì)療效（應(yīng)指抗癲癇）負(fù)責(zé)。由于仁澳奧卡西平代謝成MHD為一限速過(guò)程，故仁澳奧卡西平過(guò)量時(shí)毒性較輕。
 
7 藥動(dòng)學(xué) 
    7.I 吸收 口服仁澳奧卡西平吸收完全而迅速，生物利用度>95％，1～3小時(shí)達(dá)峰濃度，40％的MHD與血漿蛋白結(jié)合，劑量與血藥濃度呈線形增加，因血藥濃度與療效無(wú)關(guān)，故無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)仁澳奧卡西平血藥濃度。 
 
    7.2 代謝 仁澳奧卡西平經(jīng)肝臟芳香酮還原酶迅速還原成10。11-二氫-10-羥-卡西平（即MHD）。輕～中度肝損害不影響MHD藥動(dòng)學(xué)，MHD隨劑量而增加。4～12小時(shí)達(dá)峰濃度。一日服藥二次，3～4次可達(dá)穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)后服藥2～4小時(shí)MHD即達(dá)峰濃度。當(dāng)仁澳奧卡西平與飲食同服時(shí)，血漿MHD增加17％，MHD的抗癲痢治療濃度為15～35mg/L，不過(guò)仍待進(jìn)一步證實(shí)。 
 
    7.3 排泄 多數(shù)MHD與葡萄糖苷酸結(jié)合，經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)尿排泄時(shí)，27％的藥物未改變?yōu)镸HD。49％ 的MHD與葡萄糖醛酸結(jié)合。老人腎清除率降低，仁澳奧卡西平血漿濃度升高，用量比年輕人低。腎損害對(duì)仁澳奧卡西平和MHD的藥動(dòng)學(xué)影響有些作者認(rèn)為有，另一些作者認(rèn)為無(wú)，但腎損害能積累仁澳奧卡西平與葡萄糖醛酸的結(jié)合物。 
 
    7.4 半衰期 在健康志愿者，清除半衰期仁澳奧卡西平為1～5小時(shí)，MHD為7～20小時(shí)，其中老人較長(zhǎng)。兒童較短。實(shí)際上MHD濃度的每日波動(dòng)比清除半衰期所期望的要小，個(gè)別病人波動(dòng)較大。 
 
    7.5 妊娠影響 7例婦女妊娠9次，與妊娠前比。劑量校正的MHD濃度在妊娠頭3月僅為72％±13％，在妊娠4～6個(gè)月僅為74％±17％ ，在妊娠7～9個(gè)月僅為64％±6％ 。妊娠結(jié)束后則為108％ ±18％。
 
8 藥物相互作用和用法 
    8.1 誘導(dǎo)CYP3A4和3A5 仁澳奧卡西平比卡馬西平的藥物相互作用少，不誘導(dǎo)還原化酶的自身代謝，故血藥濃度穩(wěn)定。但仁澳奧卡西平誘導(dǎo)CYtr3A4和CYV3A5。這些酶可代謝口服避孕藥（雌二醇）、二氫吡啶鈣通道阻斷劑（如心痛定、非洛地平）和卡馬西平，故仁澳奧卡西平能降低口服避孕藥濃度50％，降低鈣通道阻滯劑濃度30％，降低卡馬西平濃度。 
  
    8.2 影響其他抗癲癇藥：當(dāng)卡馬西平換成仁澳奧卡西平時(shí)，可增加苯妥英鈉和丙戊酸鈉血漿濃度20％～30％，降低拉莫三嗪和托吡酯谷濃度，故當(dāng)聯(lián)合其他抗癲癇藥（如丙戊酸鈉）時(shí)，仁澳奧卡西平比卡馬西平更有效。 
 
    8.3 被其他藥物影響 苯妥英鈉、苯巴比妥或卡馬西平稍稍降低MHD濃度，異博定中度降低MHD濃度，這些效應(yīng)與臨床效應(yīng)可能無(wú)關(guān)。 
 
    8.4 與其他藥物互不影響 仁澳奧卡西平在600mg/d時(shí)，不顯著改變卡馬西平、丙戊酸鈉或苯妥英鈉的藥動(dòng)學(xué)性能；仁澳奧卡西平與抗精神病藥、三環(huán)抗抑郁藥、鋰、苯二氮革類(lèi)藥物、紅霉素、右丙氧芬或華法令血漿水平無(wú)顯著相互作用。 
  
    8.5 用法 心境障礙病人起始量150mg，2次/d，根據(jù)療效和不良反應(yīng)，每幾天增量一次，直至2400mg/d 。常用量600～2400mg/d，治療量300～3000mg/d，分二次服用。

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