結合最新資料談慢性乙肝治療策略

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/2/8 14:17:00

北京大學人民醫院魏來

中國《慢性乙型肝炎防治指南》指出,在青少年和成人期HBV感染者中,5%~10%發展成慢性,慢性乙肝患者發展為肝硬化的年發生率預計為2.1%。進展為肝硬化和原發性肝細胞肝癌 (HCC) 發生率分別為23%和4.4%。慢性乙肝患者中,肝硬化失代償的年發生率約為3%,5年累計發生率約為16%。慢性乙肝、代償性和失代償性肝硬化的5年病死率分別為0%~2%、14%~20%和70%~86%。而HBV是HCC和終末期肝病的重要相關因素。敏感HBV DNA檢測方法的發展使我們對長期HBV感染的自然史有了更充分的認識,在慢性乙肝的疾病進程中,高HBV DNA水平是疾病進展的主要原因,通過抗病毒治療及持久抑制HBV DNA復制,有望延緩疾病進展。同時,鑒于核苷(酸)類似物對病毒的直接抑制作用,HBV DNA必然成為在臨床治療中指導和評價抗病毒療效的重要標志之一。

慢乙肝治療的目標人群

2003年歐洲肝病學會(EASL)及2004年美國肝病研究學會(AASLD)指南中均推薦:ALT正常、HBV DNA≥105copies/ml的患者暫時不予以治療,但應該定期隨訪;而ALT升高伴HBV DNA水平高的患者則需要接受治療。其中高HBV DNA水平是指:HBeAg(+)時,HBV DNA≥105copies/ml;HBeAg(-)時,HBV DNA≥104copies/ml。由于慢性乙型肝炎患者的ALT往往波動,特別是HBeAg(-)的患者,可能出現間歇性ALT正常,因此對于該部分患者也應該隨訪半年以上;此外,對這部分患者最好進行肝組織檢查。中國《慢性乙型肝炎防治指南》指出,如ALT 在2倍正常值上限以下,組織病理學Knodell HAI評分≥4,或中度(G2~3)及以上壞死炎癥或伴中度 (S2) 以上纖維化病變者也是抗病毒治療的適應證。因此,公認的慢性乙型肝炎治療的目標人群應該是具有肝組織炎癥的患者。最近,JAMA上發表了一項研究,該隊列研究對2925例HBeAg(-)、ALT正常的乙肝患者進行了為期13年的隨訪,發現基線血清HBV DNA水平越高,其肝癌累計發生率越高,即使患者ALT水平正常,也是如此;此外,該研究還表明, HBV DNA處于103~104copies/ml之間的ALT正常患者的肝癌發生率仍有所升高。對我國452例ALT正常的HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者肝組織學分析發現,40%表現為炎癥,34%存在纖維化。這一結果更提示我們,肝組織學檢查在ALT檢測以外的重要性,以便及時確定合適的治療對象。

慢乙肝治療目標

國內外幾項慢乙肝指南均將最大限度地長期抑制或消除HBV作為乙肝治療的關鍵。2006年8月,美國消化學會專家明確提出,慢乙肝治療的首要目標是持續抑制HBV DNA。將HBV DNA降低并維持在盡可能最低水平(即持續抑制HBV DNA復制),從而達到另外的治療目的,包括組織學改善和ALT正常化。對HBeAg(+)患者治療的另一目標是HBeAg消失和抗-HBe陽轉。維持完全的HBeAg血清學轉換,表示治療可能停止,且在治療停止后,繼續維持療效的可能性較大。而對于HBsAg,專家認為,雖然很希望HBsAg消失,但短期抗病毒治療難以達到此目標,因此這不是抗病毒治療的共同目標。

慢乙肝治療療程

干擾素治療慢性乙型肝炎的療程是明確的,對于HBeAg(+)慢性乙肝患者,干擾素α療程一般為6個月,為提高療效亦可延長療程至1年或更長。聚乙二醇干擾素α療程為1年,但核苷類似物在慢性乙型肝炎治療中的療程則隨著認識的加深而改變。

中國《慢性乙型肝炎防治指南》指出,核苷類似物的療程應視具體情況而定:①HBeAg(+)患者治療1年時,如HBV DNA 和ALT復常,HBeAg轉陰但未出現抗-HBe者,建議繼續用藥,直至HBeAg血清轉換后至少再繼續用藥6個月,當2次至少間隔6個月的監測期間,HBeAg血清轉換伴HBV DNA (PCR法) 檢測不出時可停藥,可見其總療程最短應≥2年;②HBeAg(-)患者療程至少1年,當3次至少間隔6個月的監測期間,HBV DNA (PCR法) 測不出和ALT正常時可停藥,該類患者總療程應≥2.5年。

國際上的一些其他指南曾經采用比我們更短的療程,但現在也都采用與我們相似的療程。而AASLD最早采用的療程僅僅是≥1年。療程的延長是由于認識的不斷加深,因此美國消化學會專家在慢性乙型肝炎治療程序中建議,核苷類似物治療HBeAg(+)患者的療程推薦與我國指南類似,總療程≥1.5年;對于HBeAg(-)或乙肝肝硬化患者則推薦長期治療。

慢乙肝治療藥物選擇的考慮

2006年在Am J Gastroenterol 發表的一篇專家共識中呼吁:針對慢性乙型肝炎的病因即病毒進行治療,為達到長期抗病毒的目的,需要最大限度地抑制病毒復制,和盡可能降低耐藥的發生。現有治療藥物應如何滿足這一治療需求呢?

最大限度地抑制病毒復制

干擾素治療中,約有三分之一的患者出現HBeAg血清轉換,從而達到長期的病毒抑制。在我國已獲準上市的三個核苷(酸)類似物,均需長期應用方可獲得對HBV DNA的持續抑制,并有部分患者出現HBeAg血清轉換。拉米夫定和恩替卡韋的臨床研究均表明,早期病毒抑制可獲得更高的HBeAg血清轉換和HBV DNA抑制。還有資料顯示,恩替卡韋的療效與患者HBV DNA的基線水平無關,在基線HBV DNA≥109copies/ml和<109copies/ml的患者中,分別有77% (108/141例)和94% (348/369例)患者的HBV DNA降至<300copies/ml。

由于缺乏頭對頭比較,難以說明拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋間確切的抗病毒療效差異。2007年初,Clin Drug Invest發表了一篇文章,通過數學方法轉換數據,將3個核苷(酸)類似物的臨床研究數據加以比較,結果顯示,恩替卡韋在HBeAg(+)或HBeAg(-)患者中的HBV DNA低于檢測水平、HBeAg血清轉換、ALT復常及組織學改善方面均優于拉米夫定和阿德福韋酯。

盡可能降低耐藥的發生

耐藥是核苷(酸)類似物臨床治療中無法回避的事實。在已獲準的三個核苷(酸)類似物中,拉米夫定基因型耐藥發生率從治療第1年的17%逐漸升至第5年的65%;阿德福韋酯的耐藥率低,特別是治療前3年,但在HBeAg(-)患者治療第5年升至29%;恩替卡韋治療核苷初治的患者耐藥率結果顯示,每年引起的病毒學反彈率還不足1%,治療3年的最新數據顯示,對650例核苷初治患者進行基因型監測,結果只確認3例患者發生了耐藥突變引起的病毒學反彈。

強效抑制病毒復制與低耐藥發生率

治療早期將HBV DNA水平控制得越低,患者的遠期耐藥發生率越低。Yuen等的研究結果顯示,159例HBeAg(+)患者在拉米夫定治療24周時,若HBV DNA<200copies/ml,則29個月時耐藥的發生率僅為8%;若HBV DNA>4logcopies/ml,則耐藥發生率高達64%。同樣的資料顯示,114例HBeAg(-)患者在阿德福韋治療48周時,當HBV DNA水平<3logcopies/ml時,144周時的耐藥發生率為4%; 而當HBV DNA>6logcopies/ml時,144周的耐藥發生率則高達67%。

關于替比夫定的GLOBE研究結果也顯示,無論HBeAg陰性或陽性,患者接受替比夫定或拉米夫定治療24周時,HBV DNA水平與52周時的耐藥發生率密切相關,即24周時HBV DNA水平越低,52周時的耐藥發生率越低。

具體治療中藥物選擇的考慮

最新更新的美國消化學會專家在慢性乙型肝炎治療程序中指出,由于拉米夫定耐藥發生率高,因此不推薦作為一線選擇藥物,而推薦阿德福韋酯、恩替卡韋、聚乙二醇化干擾素a-2a作為首選治療。其中,聚乙二醇化干擾素a-2a 在治療過程中一旦出現HBeAg血清轉換,90%可持續保持轉換。恩替卡韋的優點是,隨著治療時間的延長,達到HBV DNA不可測水平的患者逐漸增加。結合中國的實際情況,拉米夫定和阿德福韋酯也有一些患者使用,并可能在拉米夫定應用中出現耐藥后換用阿德福韋酯或恩替卡韋。從目前現有的數據來看,因耐藥而換用新藥的序貫治療不利于降低耐藥的發生率,因耐藥而病情反復換用其他藥物,從長期的藥物經濟學角度考慮也無優勢,問題是如何解決在患者現有經濟承受能力的前提下有效進行抗病毒治療。近來有研究認為,聯合應用核苷(酸)類似物可顯著延緩耐藥突變的發生,但還需要更多的研究證實。

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