英國肝硬化患者食管曲張靜脈出血的處理指南

　　　　　前　　言

　　這一食管曲張靜脈出血的處理指南是由英國胃腸病學會委托，在肝病分會的主持下制訂。1998年6月撰寫，得到肝病分會成員的修改和通過。肝硬化患者食管曲張靜脈出血的并發癥范圍復雜，使硬性指南并不合適。

　　在過去幾年，對肝硬化患者食管曲張靜脈出血的處理有許多進展，包括較好的內鏡檢查技術和廣泛應用電子內鏡，曲張靜脈索帶結扎，新的藥物如生長抑素和血管加壓素類似物，較好的外科技術和經頸靜脈肝內門-體支架分流（TIPSS）。

　　本指南不是用于基礎肝病的治療、兒童曲張靜脈出血的處理、或其他原因導致的曲張靜脈出血。

定　　義

　　食管曲張靜脈出血是指內鏡檢查時見有食管和胃底曲張靜脈出血，或存在大的曲張靜脈和胃內血液而無其他可以識別的出血原因。出血發作當24小時內需要輸注2個單位或更多的血液，且入院時收縮壓<100mmHg，血壓體位性改變>20mmHg，及或脈率>100次/分時認為在臨床上有顯著性。

　　急性出血發作是指從入院時算起的48小時，24-48小時之間無臨床上顯著出血的證據。48小時后出現的任何出血證據認為是第一次再出血發作。

　　曲張靜脈再出血是指急性出血發作后生命體征及血細胞壓積/血紅蛋白穩定后24小時或以上后出現的新的嘔血和黑便。

　　不能控制的活動性出血分兩個時間段。（1）在6小時內不能控制出血：6小時內需輸血4個單位或更多，仍不能使收縮壓增加20mmHg或收縮壓>70mmHg，及/或不能使脈率減少至<100次/分或較基線脈率減少20次/分；（2）6小時以后不能控制出血（任何下列一項）：6小時后出現嘔血。6小時后出現血壓下降20mmHg及/或脈率增加>20次/分，需要輸血2個單位或更多以使血細胞壓積>27%，或血紅蛋白>9g/L。

　　早期死亡率是指起始出血發作后6周內死亡者。

肝硬化食管靜脈曲張的自然過程

　　曲張靜脈的發生。門脈壓力增高伴有側支循環形成，使門脈血能流入體循環。自發性分流發生在：（1）賁門處的胃-食管靜脈吻合；（2）肛管處，屬于門靜脈的上痔靜脈與屬于腔靜脈系統的中、下痔靜脈吻合；（3）肝鐮狀韌帶，通過臍旁靜脈的吻合支；（4）在腹壁和腹膜后組織從肝到橫膈，經脾腎韌帶、網膜和腰靜脈的吻合枝；（5）從橫膈、胃、胰、脾和腎上腺，回流入左腎靜脈。

　　許多證據提示靜脈曲張隨時間而發生和增大，Christensen等報道532例肝硬化患者，12年內曲張靜脈的累積發生率從12%增加到90%。Cales和Pascal在80例隨訪16月的患者發現20%新發生曲張靜脈，42%輕度曲張靜脈明顯加大。Czaja等在慢性活動性肝炎患者顯示，5年內靜脈曲張的陽性率由8%增至13%。

　　決定靜脈曲張發生的兩個因素是：繼續肝臟損傷和門-體分流程度。Baker等隨訪112例酒精性肝病靜脈曲張患者，發現9例曲張靜脈消失，7例縮小，6例無變化。Dagradi也證實這一點，對酒精性肝硬化患者隨訪3年，15例戒酒后有12例曲張靜脈減小，17例繼續飲酒者曲張靜脈增大。

　　首次靜脈曲張出血的危險因素。促發曲張靜脈出血的因素尚不十分清楚。最主要的影響因素有：曲張靜脈內的壓力；曲張靜脈的大小；曲張靜脈壁上的張力；肝病的嚴重程度。

　　門靜脈壓反映曲張靜脈內的壓力。肝靜脈壓力階差>12mmHg是食管曲張靜脈發生和出血的必需條件。但是在門靜脈高壓嚴重程度與出血危險性之間無線性關系。然而肝靜脈壓力階差（HVPG）在出血者傾向較高。

　　 Groszmann等顯示如果門靜脈壓力階差能降至<12mmHg，不會發生曲張靜脈出血。因而這一壓力是門脈高壓藥物治療的目標。

　　曲張靜脈的大小。以內鏡檢查為準。曲張靜脈出血的危險性與曲張靜脈的大小有關。

　　曲張靜脈壁和張力。Polio和Groszmann通過體外模型，認為曲張靜脈破裂與曲張靜脈 壁上的張力有關，張力取決于曲張靜脈的半徑。在這個模型中，增加曲張靜脈的大小和減低曲張靜脈壁的厚度引起曲張靜脈破裂。內鏡下表現如“紅色征”、“凸出條紋”可預測曲張靜脈出血。日本門脈高壓研究協會顯示具有藍色曲張靜脈或櫻桃紅斑點的患者，80%發生曲張靜脈出血。這些是肝硬化曲張靜脈出血的重要預測標志。

　　肝病嚴重程度與出血指數。北意大利內鏡協會（NIEC）和日本研究結果均認為：出血的危險性與以下三個因素有關：（1）肝病的嚴重程度（Child分級）；（2）曲張靜脈的大��；和（3）血管上“紅色凸出條紋”標記。NIEC的研究顯示：出血危險性的范圍很大（6-76%），與這些因素的存在與否有關。進一步的研究顯示，HVPG和曲張靜脈內壓力亦是獨立的預測因子。

　　首次出血的危險性。首次出血的危險性與自然病程和其它并發癥有關。許多研究支持肝病嚴重程度或酒精性肝硬化患者繼續飲酒與靜脈曲張出血的危險性有顯著關系。多數研究報道約20-50%的肝硬化患者在隨訪中有曲張靜脈出血。Baker等報道115例患者在3.3年的隨訪中，33例發生曲張靜脈出血。首次曲張靜脈出血的死亡率為48%。Christensen等報道約70%的出血是在診斷后2年內發生。

表1 用于計算Child-Pugh級別的嚴重性計分

類型 1 2 3
腦病 0 I/II III/IV
腹水 無 輕-中度 重度
膽紅素（μmol/L） <34 34-51 >51
白蛋白（g/L） >35 28-35 <28
INR <1.3 1.3-1.5 >1.5

Child-Pugh A級代表計分≤6，B級計分為7-9，C級≥10。

表2 曲張靜脈嚴重度的分級

級別 曲張靜脈
1級 曲張靜脈在氣體吹脹食管時扁癟
2級 1級和3級之間的曲張靜脈
3級 曲張靜脈大至足以堵塞食管腔

　　急性曲張靜脈出血的預后。首次出血的平均死亡率為50%，與肝病的嚴重程度有關。在隨訪1年的患者中，曲張靜脈出血的平均死亡率為：Child A組5%，Child B組25%，Child C組50%。Child分級是預測6周或30天內死亡率的重要因素。

一級預防

　　外科手術�？偣舶�括302例患者的4項研究的薈萃分析顯示，門-腔分流術減少曲張靜脈出血（OR 0.31，95%CI 0.17-0.56），但顯著增加肝性腦病的危險性（OR 2，95%CI 1.2-1.3）和死亡率（OR 1.6，95%CI 1.02-2.57）。

　　藥物治療。普奈洛爾是藥物預防曲張靜脈出血的主要藥物，可減低門脈壓力階差，減少奇靜脈血流以及曲張靜脈壓力。薈萃分析顯示再出血危險性顯著減低（OR 0.54，95%CI 0.39-0.74），但死亡率僅有邊緣性意義的減低（OR 0.75，95%CI 0.57-1.06）。二硝酸異山梨醇酯能有效減低門脈壓力，其效用和普奈洛爾相似。β-受體阻滯劑和二硝酸異山醇酯聯合應用可明顯減低出血頻率，但對死亡率無顯著影響。

表3 肝硬化曲張靜脈出血的一級預防

一級預防的最佳方法
·應用普奈洛爾的藥物治療是當前最佳的方法。
·普奈洛爾治療的目的是減低肝靜脈壓力階差至<12mmHg。
·劑量：起始劑量為40mg，每天兩次，如需要可增加至80mg，每天兩次。長效普奈洛爾的劑量為80或160mg。
·如果對普奈洛爾有反指證或耐藥性，曲張靜脈索帶結扎是首選治療。
哪些患者應監測曲張靜脈出血
·所有肝硬化患者應在診斷時作內鏡檢查。
·如果第一次內鏡檢查時未見曲張靜脈，肝硬化患者應每三年作一次內鏡檢查。
·如診斷有小的曲張靜脈，患者應每年作內鏡檢查。
哪些肝硬化患者應作一級預防
·如診斷有三級曲張靜脈，患者應作一級預防，不論肝病的嚴重程度如何。
·如患者有二級曲張靜脈和Child B或C級肝病，應作一級預防。

活動性曲張靜脈出血的處理

　　急性曲張靜脈出血處理中的最重要步驟是初始的復蘇和保護氣道防止吸入。早期內鏡檢查能準確診斷出血部位和決定相應的處理。
　　內鏡療法：硬化療法由于各研究組之間的各項情況顯著不一，不能在臨床上作薈萃分析。因而，現階段不能推薦用于肝硬化患者預防曲張靜脈出血。Sarin等報道曲張靜脈索帶結扎可顯著減低曲張靜脈出血，但對死亡率無顯著影響。

藥物治療

　　血管加壓素。血管加壓素減少門脈血流、門-體循環側支血流和曲張靜脈壓力。但它有顯著的體循環副作用如外周阻力增加，心排出量、心率和冠脈血流量減少。隨機研究顯示它能減少不能控制的曲張靜脈出血。雖然對死亡率無明顯影響。

　　血管加壓素加硝酸甘油。加用硝酸甘油可增強降門脈壓力的作用，減少心血管的副作用。比較血管加壓素與血管加壓素加硝酸甘油，聯合應用雖然未見生存率增加，但可減少難以控制的出血。

　　三甘氨酰賴氨酸加用或不加用硝酸甘油。三甘氨酰賴氨酸是一種血管加壓素的合成類似物，安慰劑對照試驗顯示可減少難以控制的出血，并能改善生存。隨機試驗顯示其效用優于血管加壓素。

　　生長抑素和奧曲肽。生長抑素能選擇性減少門脈壓力和門脈血流，可明顯減少難治性出血，有效地控制出血且副作用少。

內鏡治療

　　硬化療法。內鏡下硬化劑治療通過繼發性血栓形成而達到止血目的。在活動性出血期，由于硬化劑的類型、操作者的經驗、在血管或血管外注射和隨后護理的不同而其結果有很大差異。比較硬化治療和氣囊壓迫，硬化治療控制出血顯著比氣囊壓迫為優。

　　曲張靜脈索帶結扎。索帶結扎與硬化治療比較，可明顯減少并發癥和提高生存率。Lo等報道索帶結扎的止血率為94%，硬化治療為80%。

　　其它內鏡治療。采用組織膠，如腈基丙烯酸酯或bucrylate，可以控制約90%病例的出血。然而其再出血率與硬化治療相仿，有嚴重的并發癥如腦血管意外。

　　氣囊填塞止血。這是一種有效方法，控制急性出血率達90%。50%患者在氣囊放氣后再出血。然而，多達15-20%患者伴有嚴重并發癥如食管潰瘍和吸入性肺炎。盡管如此，在難以控制曲張靜脈大量出血危及患者生命而在等待其他治療時，它可能是一種挽救生命的治療。

　　TIPSS。在處理難以控制的曲張靜脈出血，TIPSS可使出血得到控制。但在更廣泛應用之前，還需更多的數據。

曲張靜脈出血的二級預防

　　預防曲張靜脈復發出血。

　　β-受體阻滯劑。4項研究及薈萃分析表明可顯著降低再出血的發生（OR 0.4，95%CI 0.3-0.54）。8項研究顯示死亡率亦有顯著減低。

表4 肝硬化患者活動性曲張靜脈出血的控制

復蘇
·地點:能作血流動力學監測的病房。
·方法：
　·16號周圍靜脈插管，至少兩處。
　·交叉配合6個單位血液。
　·糾正凝血酶原時間、血小板計數。
　·中心靜脈進路。
　·選擇性插管保護氣道。
上胃腸道內鏡檢查的時間
·一旦病人在血流動力學上穩定控制出血。
·曲張靜脈索帶結扎是首選方法。
·如果因為繼續出血而索帶結扎困難或沒有作索帶結扎的條件，應作內鏡下曲張靜脈硬化治療。
·如果無條件作內鏡檢查，可應用血管收縮劑如奧曲肽或三甘氨酰賴氨酸，或插入Sengstaken管，同時安排確定性治療。
不能控制活動性出血
·如出血難以控制，應插入Sengstaken管直至進一步內鏡下治療、TIPSS或手術治療。
·尋求專家幫助，應考慮轉診至�？浦行�。
·治療方式，手術治療如食管橫斷或TIPSS，根據患者入住的�？浦行氖浅Ｒ帒�用何種方法。

　　內鏡治療。1111例患者的硬化療法隨機研究顯示，再出血率顯著減少（OR 0.63，95%CI 0.49-0.79），死亡率也明顯減少。(OR 0.77， 95%CI 0.61-0.98)。2項研究比較硬化療法加β-阻滯劑，顯示合并治療能更顯著降低再出血率和死亡率。曲張靜脈索帶結扎療法與硬化療法相比，顯示曲張靜脈索帶結扎療法有顯著較低的再出血率(OR 0.52，95%CI 0.37-0.74)，死亡率(OR 0.67，95%CI 0.47-0.98)，和并發癥率如食管狹窄(OR 0.10，95%CI 0.03-0.29)。

　　TIPSS。經頸靜脈肝內門-體支架分流術（TIPSS）與內鏡下治療相比能明顯減少再出血，但肝性腦病的危險性增加。生存率兩者之間無差別。TIPSS的費用-效益比優于內鏡下治療。

　　手術治療。門腔分流（PCS）分為選擇性和非選擇性。非選擇性PCS是將門靜脈血液分流入體循環，從而減少肝血流。選擇性分流（遠端脾腎靜脈分流）是將曲張靜脈的血流分流入體循環而不影響肝血流。分流手術伴有顯著較低的再出血率（OR 0.18,95%CI 0.12-0.28），但分流手術后肝性腦病的發生率較硬化療法顯著為高。死亡率總的來說與硬化療法無顯著不同。

表5 肝硬化患者曲張靜脈出血的二級預防

曲張靜脈索帶結扎
·在控制活動性曲張靜脈出血后，應該用內鏡下方法消除曲張靜脈。首選方法是曲張靜脈索帶結扎。
·建議對每一曲張靜脈在每周的間期用一根索帶結扎，直至曲張靜脈消除。
·應避免應用外套管，因為這將伴有并發癥增加。
·在成功地消除曲張靜脈后，病人應在3月和6月作內鏡檢查。如有曲張靜脈復發，應予曲張靜脈消除處理。
內鏡下曲張靜脈硬化療法。
·如果無條件作結扎，應該使用硬化療法。
·所用硬化劑在各單位之間可不同。
·各次治療的間期應該與上述結扎法者相同。
非選擇性β-阻滯劑伴同或不伴同內鏡下治療
·可應用硬化療法加非選擇性β-阻滯劑或單用非選擇性β-阻滯劑。如果應用后一策略，建議測量患者的肝靜脈壓力階差，以證明肝靜脈壓力階差已成功地降至低于12mmHg。
TIPSS
·TIPSS對減少曲張靜脈再出血比內鏡下治療更有效，但不改善生存，且較多伴有腦病。它是可用于某些特殊有經驗的中心的治療選擇。

胃靜脈曲張

　　自然病程。在首次胃鏡中可發現20%有胃曲張靜脈，稱原發性胃曲張靜脈。在消除食管曲張靜脈的開始2年內，有10%患者發生胃曲張靜脈 ，稱繼發性胃曲張靜脈。原發性胃曲張靜脈在肝外門靜脈阻塞引起門脈高壓的患者中較為常見。

　　胃曲張靜脈根據在胃內的位置以及與食管曲張靜脈的關系，分為兩類：（a）胃-食 管靜脈 曲張（GOV），伴有食管曲張靜脈；（b）孤立性胃曲張靜脈（IGV），與食管曲張靜脈無關。GOV-1型是食管曲張靜脈沿胃小彎延續至胃-食管交界處下2-5cm,GOV-2型是延續超過胃-食管交界處而至胃底。IGV-1型主要在胃底。IGV-2型可在胃的任何部分，包括胃體、胃竇、幽門和十二指腸。GOV-1型是最常見的類型。與GOV曲張靜脈出血相比，IGV出血有顯著較高的死亡危險。

　　處理。主要有內鏡治療、外科手術、TIPSS和放射科治療，藥物治療沒有地位。

　　內鏡治療。硬化治療對約70-80%胃曲張靜脈出血有效。然而，IGV活動性出血患者僅26%有效。硬化治療后60-90%的患者出現再出血。再出血在IGV更常見。內鏡下注射“超級膠”，Soehendra等報道成功地消除了胃曲張靜脈。Oho等報道采用腈基丙烯酸酯治療，初始控制出血率明顯提高；和硬化劑治療相比，生存率明顯增大。兩組并發癥無差別。9例IGV-1型出血，9例GOV-1型出血患者內鏡下注射凝血酶（1000U/ml），出血均得到控制，2次注射后曲張靜脈均消失。隨訪9個月有1例再出血。內鏡下采用“O”環作曲張靜脈索帶結扎，能控制活動性出血，但幾乎均出現再出血。

表6 胃曲張靜脈的分類

原發性
·首次內鏡檢查見到的胃曲張靜脈。
繼發性
·在消除食管曲張靜脈后2年內出現的胃曲張靜脈。
胃曲張靜脈的類型
·胃-食管曲張靜脈I型和II型（GOV）：胃曲張靜脈是食管曲張靜脈的繼續，分別沿著胃小彎和胃底。
·孤立性胃曲張靜脈I型和II型（IGV）：胃曲張靜脈與食管曲張靜脈不呈連續，見于胃底或胃的其他部位，包括胃體、胃竇、幽門和十二指腸。

表7 胃曲張靜脈活動性出血的處理

胃-食管曲張靜脈
·處理同食管曲張靜脈。
孤立性胃曲張靜脈
·起始治療：注射硬化治療，用硬化劑、丁基-腈基丙烯酸酯或凝血酶。
·如不能控制出血，用Sengstaken-Blackmore管作氣囊填塞。
·長期控制曲張靜脈出血：TIPSS或分流手術。

　　氣囊填塞止血。采用帶氣囊的三腔管（Sengstaken-Blakemore tube）可立即控制除IGV2以外的出血，然而再出血卻不可避免。

　　外科手術�？p扎胃曲張靜脈和將賁門、胃、遠端食管完全去血管化可良好控制出血，但再出血率超過4%，圍手術死亡率為40-50%。

　　放射科治療。采用氣囊閉塞的逆行經靜脈消除（B-RTO）治療胃靜脈曲張出血，首先是在日本進行。通過頸靜脈或股靜脈插入氣囊導管至胃-腎靜脈或胃-上腔靜脈。血流被擴張的氣囊阻斷，通過逆行方式注入5%油酸氨基乙醇（ethanolamine oleate iopamidol）。采用本法治療約60例患者，均能很好地控制出血，曲張靜脈再出血的發生率約為10%。

　　TIPSS。能成功地控制胃曲張靜脈活動性出血。死亡率約為1%，因分流不全的再出血率約為15%。比較TIPSS對食管和胃曲張靜脈的臨床療效，出血控制率、再出血率和生存率均無明顯差異。TIPSS可以認為是治療胃曲張靜脈出血的有效療法。

　　抗生素在曲張靜脈出血中的應用。約20%伴有上胃腸道出血的肝硬化患者在入院48小時內出現細菌感染，2周內增至35-66%。再出血率、出血控制率和治療后果與細菌感染有密切關系�？股�素對預防院內感染、菌血癥和一過性腹膜炎有效，支持肝硬化伴出血患者需要預防性抗生素治療�？股�素的選擇因地而宜，大多數應用氧氟沙星1克/天。