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肝性腦病

來源：新特藥房藥訊作者：百濟瀏覽：發布時間：2005/6/2 17:37:00

肝性腦病

要點

◆ 由肝硬化、重型肝炎、原發性肝癌等嚴重肝病和（或）大量門體流所致

◆ 大多有明確誘因，如上消化道出血、大量排鉀利尿、放腹水、高蛋白飲食等

◆ 發病機制與氨中毒、假性神經遞質和抑制性神經遞質聚集、氨基酸代謝失衡、硫醇和短鏈脂肪增多有關

◆ 臨床表現為行為失常、意識障礙，甚至昏迷等神經精神癥狀，可有撲翼樣震顫

◆ 常有血氨增高、智能障礙、腦電圖和視覺誘發電位異常

◆ 診斷依據基礎病因、臨床表現和明顯的肝功能損害

◆ 無特效療法，以去除誘因、降低血氨、改善氨基酸代謝和綜合治療為主

一、定義

◆ 是肝功能嚴重受損（或）大量門體分流所致的以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調綜合征

◆ 一般可分為急性肝性腦病（暴發性肝衰竭）和慢性肝性腦病兩種，前者多見于急性或亞急性重型肝炎，后者多見于肝硬化伴誘發因素、門體靜脈分流術后或肝硬化終末期

二、 基礎病因及誘因

◆ 大多為各型肝硬化（在我國主要是肝炎后肝硬化），其次為重型肝炎、原發性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴重膽道感染以及門體靜脈分流術后等

◆ 多有誘因，包括上消化道出血、大量排鉀利尿、放腹水、高蛋白飲食（尤其是動物蛋白）、便秘、感染、安眠鎮靜藥、麻醉藥和手術等

三、 發病機制

◆ 病惠顧生理基礎是肝細胞功能衰竭和門體靜脈間存在大量分流

◆ 發性基礎是多種代謝及內環境紊亂如血腦屏障通透性增加、負氮平衡、代謝性堿中毒等

（一）氨中毒學說

1．氨生成增加

◆ 血氨主要來自結腸

◆ 含氮物質在腸腔內經細菌氨基酸氧化酶和尿素酶分解產性氨；含氮物質的量、細菌酶的作用和腸腔內pH值與氨的產性和吸收相關

◆ 肝功能衰竭時，因胃腸道消化吸收功能低下，未消化的蛋白質增多或積血，腸腔內菌群失調或便秘，產氨明顯增多。此時，由于機體以蛋白質分解代謝占優勢，肌肉和腦等組織的產氨量亦增多

2．氨清除減少

◆ 80%的氨在肝臟經鳥氨酸環合成尿素

◆ 在肌肉、腦腎，氨可與谷氨酸、α-酮戊二酸分別結合成谷氨基酸酰胺、谷氨酸，谷氨酸胺經腎小管上皮細胞的谷氨酰胺酶分解成氨，轉化為胺后經尿排出

◆ 肝功能衰竭或存在門體分流時，氨在肝臟清除減少，在肌肉中的代謝減少，伴低鉀氯性堿中毒者腎排氨也減少

3．氨對大腦的毒性作用

◆ 大量氨與三羧酸循環中的α-酮戊二酸結合形成谷氨酸，后者再與氨結合形成谷氨酰胺，此過程消耗大量酮戊二酸和ATP

◆ 氨抑制丙酮酸脫酶活性和有氧代謝，影響腦乙酰輔酶A合成，促進磷酸果糖酶活性而增強腦糖尿病酵解，減少ATP產生

◆ 抑制神經細胞膜上Na⁺-K⁺-ATP酶的分布和活性，損傷膜的復極化，抑制膜的電位活動

◆ 血氨增主可改變腦內谷氨酸、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺的濃度，干擾神經遞質間的相對平衡

（二）神經遞質學說

1．假性神經遞質學說

◆ 食物中的酷氨酸、苯丙氨酸經結腸內細菌脫羧酶作用分別生成酷胺和苯乙胺，后者在肝臟經單胺單氧化酶分解得以清除

◆ 肝功能障礙時，酪胺和苯乙胺清除減少，可透過血腦屏障，并經β-羥化酶作用生成章胺和苯乙醇胺

◆ 章胺和苯乙醇胺（假性神經遞質）的化學結構與去甲腎上腺素相似，可與神經元受體競爭性結合，使神經沖動傳導障礙

2．GABA學說

◆ GABA是重要的中樞抑制性神經遞質，可與突觸后神經元膜上的GABA/苯二氮卓（BZ）復合受體中的GABA受體結合發揮抑制作用

◆ 血中GABA主要來源于腸道谷氨酸經細菌脫羧酶作用產生的GABA，正常情況下大部分由肝臟清除，肝功能障礙時，對GABA清除減少，血中濃度升高，可透過血腦屏障與GABA受體結合，引起神經傳導抑制

◆ GABA-BZ復合受體數量和親和力在肝功能衰竭時均明顯增加，增強了GABA的敏感性

◆ GABA-BZ復合受體由GABA受體及BZ和巴比妥受體蛋白組成，故除GABA外，其他兩種配體與其結合，均可使神經傳導受抑制

◆ 在肝功能衰竭患者內源性BZ樣物質也增多，可能參與肝性腦病的發病

（三）氨基酸失衡學說

◆ 正常人血漿支鏈氨基酸（纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸）和芳香族氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸）的克分子比值為3.5±1.0

◆ 肝功能障礙時，芳蠔族氨基酸在肝臟分解減少，而支鏈氨基酸在骨骼肌分解增多，使血漿支/芳比倒置，后者透過血腦屏障轉化為鱆胺、苯乙醇胺、5-羥色胺和5-羥吲哚乙酸，使神經傳導受抑

（四）硫醇和短鏈脂肪酸的毒性作用

◆ 含硫氨基酸（蛋氨酸、胱氨酸）經腸道酸則分解為短鏈脂肪酸

◆ 硫醇透過血腦屏障，可抑制神經細胞膜Na⁺-K⁺-ATP酶活性，干擾線粒體電子傳遞和腦內氨的降解

◆ 短鏈脂肪酸透過血腦障，阻礙氧化磷酸化偶聯，影響神經細胞膜的電生理效應，抑制神經沖動的傳遞

◆ 此外，硫醇、短鏈脂肪酸與氨有協同毒性作用

四、 神經病理學

◆ 暴發性肝衰竭者大腦常無明顯解剖學異常，25%~50%可有腦水腫

◆ 慢性肝性腦病者大腦、小腦灰質和皮質下組織內的星形膠質細胞增生，隨病情進展，可出現大腦皮質變薄、神經元和神經纖維減少或消失、皮質深部片狀壞死

五、 臨床表現

◆ 基礎病因的表現

◆ 各種神經、精神異常，如睡眠、性格、人格、智能、運動等失常和意識障礙

◆ 急性肝衰竭者起病急，常無明顯誘因和前驅癥狀，短期內進入昏迷狀態

◆ 在慢性肝病基礎上發病者，起病緩急不一，最早表現為性格改變和舉止反常，繼而現定向力、理解力減退、嗜睡和昏迷

◆ 撲翼樣震顫

◆ 神經系統體征，如腱反射亢進、肌長力增高、踝陣攣、Babinski征陽性等

六、臨床分期

（一）Ⅰ期（前驅期）

◆ 輕度性格改變（欣快激動或抑郁寡言）、舉止反常和睡眠紊亂

◆ 應和尚準確，膽吐詞緩慢欠清

◆ 可引出撲翼樣震顫

◆ 腦電圖多正常

（二）Ⅱ期（昏迷前期）

◆ 睡眠障礙、定向力障礙和意識障礙，可有譫妄

◆ 理解力及構造性思維能力減退

◆ 撲翼樣震顫存在

◆ 腦電圖有異常

（三）Ⅲ期（昏睡期）

◆ 昏睡、精神錯亂

◆ 可有狂躁、幻聽、幻視

◆ 可引出撲翼樣震顫

◆ 腦電圖異常

（四）Ⅳ期（昏迷期）

◆ 昏迷

◆ 撲翼樣震顫隨昏迷的加深而無法引出

◆ 腦電圖明顯異常

（五）亞臨床性肝性腦病

◆ 無任何上述腦病表現

◆ 精細的智力測驗和（或）電生理檢測可發現有腦功有異常

七、 診斷試驗

（一）臨床智能測驗

1．簡單計算

◆ 讓患者作簡單的算術題，觀察其計算速度及正確性

2．智力動作試驗

◆ 如書寫、搭積木、畫圖、畫線或用火柴桿擺五角圖案等，觀察其動作的協調性和效果

3．數字連接試驗

◆ 在一張紙面上雜亂地畫25個圓圈，無序地填入1~25阿拉伯數字。囑患者按從1至25的順序畫線，將數字連接起來，觀察所需的時間和正確性

（二）血氨、血漿氨基酸譜檢測

◆ 正常人空腹靜脈血氨為22~44μmol/L（酶法），動脈血氨為靜脈血氨的0.5~2倍

◆ 慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病大多數增高，但增高程度與腦病的嚴重程度不一定一致

◆ 急性肝衰竭患者血氨多正常

◆ 血漿支鏈氨基酸濃度下降，芳香族氨基酸濃度增高，兩者比值下降

（三）腦電圖

◆ 正常腦電圖為波幅較低、頻率較快（8~13次min）的α波

◆ 肝性腦病患者隨病情進展，波幅逐漸增高、頻率減慢

◆ 昏迷前期多為普遍性4~7次min的對稱性、高振幅的δ波

（四）視覺誘發電位

◆ 通過大腦分析儀，測定閃光刺激后枕葉視覺區所產生的電位變化，是皮質和皮質下神經細胞群突觸后興奮性的抑制性電位的總和

◆ 靈敏度較高，優于常規腦電圖檢查，可作為早期診斷的方法

◆ 結果受被檢查者的生理狀態影響，個體差異較大，且特異性低，并不是本病診斷的可靠方法

（五）其他

◆ 肝腎功能、血氣分析、電解質和血糖檢測等

八、診斷

（一）主要依據

◆ 引起肝細胞功能衰竭和（或）廣泛門體分流的基礎病

◆ 精神異常、昏睡或昏迷等神經精神癥狀

◆ 明顯的肝功能損害

◆ 血氨增高和（或）血漿氨基酸譜異常

（二）輔助依據

◆ 肝性腦病的誘因

◆ 撲翼樣震顫

◆ 腦電圖、視覺誘發電位異常

九、 鑒別診斷

◆ 以精神癥狀為空出表現者被誤診為精神病

◆ 以昏迷為主要表現者有時需與可致昏迷的其他疾病如腦血管病、糖尿病酮癥酸中毒、低血糖休克、尿毒癥、腦部感染和中毒等相鑒別

◆ 撲翼樣震顫除見于肝性腦病外，也可風于嚴重的心力衰竭、呼吸衰竭、尿毒癥、低血鉀和鎮靜藥過量、麻醉恢復期等

◆ 肝性腦病的異常腦電圖波型也可見于尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖和維生素B₁₂缺乏

十、治療

◆ 目前尚無特效療法，應采取去除誘因及綜合性的治療措施

（一）基于氨中毒的治療

1．限制蛋白攝入

◆ Ⅲ、Ⅳ期患者禁止蛋白攝入

◆ 神志清醒后，逐步恢復蛋白攝入，可隔日甚一日增加10g，直至40~60g/d

◆ 開始宜予植物蛋白；動物蛋白中，牛乳蛋白優于肉類蛋白

2．清潔腸道

◆ 口服緩瀉劑如乳果糖、山梨醇、大黃等

◆ 25%硫酸鎂30~60ml導瀉

◆ 生理鹽水或弱酸溶液灌腸

◆ 禁用堿性溶液如肥皂水灌腸，堿性溶液可促進腸道氨吸收

3．抑制腸道細菌

◆ 新霉素2~4g/d，分次口服，也可用2%新霉素液100ml灌腸，每日1~2次，有腎功能不全者禁用

◆ 甲硝唑0.2g，4次/d口服

◆ 抗生素使用期不應過長，以免引起菌群失調或二重感染

4．酸化腸道

◆ 常用乳果糖，該劑為一種人工合成的雙糖，絕大部分進入結腸補分解為乳酸和醋酸，使腸腔內pH值降低，氨吸收減少；也有利于乳酸桿菌等“有益菌”生長

◆ 用量為50~200ml/d，宜從小劑量開始，常用30ml，3次/d口服，以每日排2~3次軟便或糊狀便、糞pH值5~6為宜；也可與水酸成1：1的溶液灌腸

◆ 乳果糖無嚴重副作用，部分患者服用后可有腹脹、腹痛、腹瀉

5．降低血氨

◆ 谷氨酸鈉（鉀）：可在ATP供能下與氨結合成谷氨酰胺，后者經腎臟排出。谷氨酸鈉（含鈉5.91mmol/g）常聯合應用，并根據血鉀、血鈉、腎功能和水鈉潴留等情況調整兩者比例，通常前者用11.5g，后者12.6g，每日1~2次靜滴。注意谷氨酸鹽呈堿性，可加重代謝性堿中毒

◆ 精氨酸：可促進肝臟鳥氨循環，其降氨效果取決于患者肝功能損害程度，肝衰竭時療效不理想。但精氨酸呈弱酸性，適用于伴有代謝性堿中毒的患者。用法：10~20g/d靜滴有保護作用。用法：Ⅲ、Ⅳ期患者或靜滴，每日不超過40g；Ⅰ、Ⅱ期口服5~10g，3次/日

（二）基于神經遞質異常的治療

◆ 氟馬西尼：為苯二氮卓類受體拮抗劑，起效快，排泄快，可使70%患者的精神癥狀和腦電圖異常得到改善，但停藥后易復發。用法：0.2mg，每3分鐘一次靜注，總量0.4~0.6mg

◆ 左旋多巴：理論上該藥可透過血腦屏障轉化為多巴胺和去甲腺素而競爭取代假性神經遞質，但無明確療效，臨床少用

◆ 溴隱亭：是一種半合成的麥角生物堿，為特異性多巴胺受體激動劑，臨床無明確療效

（三）基于氨基酸失衡的治療

◆ 可用支鏈氨基酸如6-氨基酸注射等靜滴250~750ml/d，有效率為30%~80%

◆ 支鏈氨基酸口服是否適用于防治慢性肝性腦病尚未得到共識

（四）其他

◆ 保持呼吸通暢，必要時氣管切開

◆ 糾正水、電解質和酸堿平衡紊亂

◆ 防治腦水腫，可予甘露醇、山梨醇、低鹽白蛋白、地塞米松靜滴，腎上腺糖皮質激素一般僅用于暴發懷肝衰竭的腦水腫

◆ 人工肝支持治療

◆ 原位肝移植

十一、預 后

◆ 取決于肝功能受腡程度和誘因是否可被去除

◆ 慢性肝病有明確誘因的肝性腦病患者，多可恢復

◆ 慢性肝病終末期者的預后不良

◆ 暴發性肝衰竭者的病死率在80%以上

十二、預 防

◆ 防治基礎病因

◆ 避免誘因

◆ 腦病早期積極治療

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