李順良 劉生水

(陜西省商洛市中心醫(yī)院傳染科 726000)

抗乙型肝炎病毒(HBV)藥物干擾素α( IFN-α)和拉米夫定用于臨床已多年。但抗病毒效果并不盡人意。免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽與抗病毒藥物干擾素聯(lián)合應(yīng)用，可加快肝臟功能恢復(fù)，有效促進(jìn)乙肝病毒清除。本研究旨在觀察胸腺肽腸溶片(迪賽片) 聯(lián)合重組基因工程干擾素α-2b (安福隆) 對(duì)慢性乙型肝炎的臨床的治療效果。

1 資料與方法

1.1 病例選擇：將2002年1月至2004年2月商洛市中心醫(yī)院傳染科門診慢性乙型肝炎中度或輕度患者76例隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和干擾素組，各38例。其中干擾素組男性25例，女性13例，年齡19-56歲，病程6-36個(gè)月34例，>36個(gè)月4例，治療前ALT( 142±63 )U, 10⁴ < HBV DNA定量< lO⁷ copy/ml 3 4例, >10⁷ copy/ml 4例；聯(lián)合治療組男性26例，女性l2例， 年齡 19- 57歲，病程6 - 36個(gè)月 32例， > 36個(gè)月的6例，治療前 ALT (143 + 63 )U。 104 <HBV DNA定量< 107 copy/ml 33例，>107 copy/ml 5例。兩組年齡、性別、病程、治療前肝功能及 HBV DNA水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。  

1.2 方法：干擾素組用α-2b干擾素( 天津華立達(dá)生物有限公司) 300萬(wàn) U肌肉注射， 1 次， d，連用 30 d 后改為隔日 1 次肌肉注射。持續(xù) 11 個(gè)月； 聯(lián)合治療組在干擾素組治療方法的同時(shí)加用胸腺肽腸溶片( 西安迪賽生物藥業(yè)公司) 30 mg口服。1次/d，療程 6 個(gè)月.兩組均常規(guī)加用一般的保肝藥物。兩組于治療前、治療 1、 3、6、1 2 個(gè)月及治療結(jié)束后3 個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行臨床評(píng)估并作肝功能 ALT、乙肝血清學(xué)標(biāo)志物及 HBV DNA定量檢查。肝功能檢測(cè)采用日本產(chǎn) Olympus 400型全自動(dòng)生化分析儀。 乙肝血清標(biāo)志物使用固相放射免疫法( SPRIA )。試劑由山東維坊3V公司提供。血清 HBV DNA采用熒光定量PCR法測(cè)定。( 試劑和設(shè)備由廣東中山大學(xué)達(dá)安基因診斷中心提供) 。聯(lián)合治療組與干擾素組治療結(jié)束后均隨訪半年，同時(shí)注意藥物的其他不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用 SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

    除聯(lián)合治療組1例、干擾素組 2例不能耐受治療而退出外，其余 73例均堅(jiān)持完成療程及隨訪，資料用作統(tǒng)計(jì)分析。

2.1 血清 ALT復(fù)常率： 治療前兩組患者ALT均高于正常水平且反復(fù)波動(dòng)。持續(xù)異常。治療結(jié)束后聯(lián)合治療組 ALT下降至正常者 3 1 例，有所下降者 6例，全部有效。干擾素組A LT正常、好轉(zhuǎn)分別有 2 l 例及 8例，總有效率為 81 ％。兩組療程結(jié)束時(shí)ALT復(fù)常率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，療程完成后半年兩組 ALT正常率仍有差異。見(jiàn)表1。

2.2 血清 HBV DNA降至正常的比較：治療結(jié)束后聯(lián)合治療組 HBV DNA恢復(fù)正常水平 ( < 10³ copy/ml ) 23例，占62 ％， 較干擾素組 3 6 ％高( P < O ． 0 5 ) 。治療結(jié)束半年后聯(lián)合治療組患者血清 HBV DNA水平正常者仍占51 ％。與干擾素組 2 8 ％相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P < 0.05 ) 。表明聯(lián)合用藥能更有效地抑制乙肝病毒。見(jiàn)表 2。 

2.3 血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率：聯(lián)合治療組與干擾素組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率在治療結(jié)束后分別為5 9 ％，33 ％( P < 0．05 ) 。隨訪6個(gè)月后均有所下降， 分別為46 ％和 22 ％， 但仍差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表 3。表明干擾素聯(lián)合胸腺肽治療慢性乙型肝炎能更持久地抑制病毒，降低傳染性。 

3 討論

    乙型肝炎病毒在體內(nèi)持續(xù)復(fù)制及機(jī)體免疫功能異常是引起慢性乙型肝炎的主要原因。抗病毒及免疫調(diào)節(jié)治療則成為慢性乙型肝炎治療的重要手段。干擾素α是 目前國(guó)際上公認(rèn)的

治療慢性乙型肝炎的有效藥物。 其作用機(jī)制在于通過(guò)與細(xì)胞膜接觸并在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制病毒 mRNA信息的傳遞，從而阻止病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖。IFN治療慢性乙型肝炎的 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率在 2 0 ％～ 4 0 ％， 療效不很理想。本研究單獨(dú)使用α- 2bIFN治療慢性乙型肝炎與文獻(xiàn)報(bào)道相似，胸腺肽具有調(diào)節(jié)和增強(qiáng)免疫作用，可誘導(dǎo) T淋巴細(xì)胞活化和增殖， 增強(qiáng)免疫功能， 兩者聯(lián)用可抑制病毒復(fù)制， 減輕肝組織損傷， 減少肝硬化導(dǎo)致的原發(fā)性肝癌的發(fā)生，從而提高生活質(zhì)量。

    胸腺肽治療慢性乙型肝炎往往需要長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用且多以注射劑為主，使患者難以堅(jiān)持治療，這在很大程度上限制了胸腺肽的使用。胸腺肽腸溶片采用先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)，改進(jìn)了胸腺肽劑型，解決了這一矛盾，為抗乙肝病毒聯(lián)合治療帶來(lái)了極大方便。胸腺肽是小牛胸腺經(jīng)生物化學(xué)技術(shù)分離和處理的胸腺多肽組分，具有誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化、產(chǎn)生各種淋巴因子( 白細(xì)胞介素 2 、IFN-α、γ干擾素等淋巴因子)，促進(jìn)免疫細(xì)胞抗原遞呈的作用。

    本研究發(fā)現(xiàn)干擾素聯(lián)合胸腺肽腸溶片治療慢性乙型肝炎，ALT復(fù)常率明顯較干擾素組提高且治療結(jié)束后仍維持較長(zhǎng)時(shí)間( P < 0.05 )，血清 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率及血清 HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別由36 ％、 33 ％升高到 62 ％和 59 ％( P < 0.05 )，且治療結(jié)束半年仍較單用干擾素組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示口服胸腺肽可有效調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)抗病毒效果，維持肝功能穩(wěn)定。與干擾素聯(lián)合應(yīng)用，可以從多方面發(fā)揮抑制或阻斷HBV復(fù)制的作用，效果更佳。

    兩組患者在治療初期的發(fā)熱、感冒樣癥狀及少數(shù)患者白細(xì)胞減少均為干擾素的不良反應(yīng)。大部分患者在適當(dāng)對(duì)癥處理后可逐漸耐受，堅(jiān)持完成治療。中途退出者均因不能耐受干擾素不良反應(yīng)。未發(fā)現(xiàn)胸腺肽腸溶片有明顯的副作用，提示胸腺肽腸溶片聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎是一種比較安全、有效的治療措施。對(duì)于胸腺肽腸溶片更合適的劑量及遠(yuǎn)期療效有待今后進(jìn)一步觀察。 

(收稿日期：2006-01-17)

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