中國醫學科學院腫瘤醫院     孫燕 周愛萍 王燕 馬建輝

 

     我們回顧2006年這一年內臨床腫瘤學的進展，心中充滿喜悅和感激。在征服腫瘤的漫漫長路上，我們也像走遠路的旅人，通過回顧今年取得的成績，才能鼓舞我們在新的一年里繼續前進。以下我們僅就腫瘤學進展的幾個主要方面加以討論，與同道們分享。

 

 

 

     眾所周知，腫瘤的形成和發展是一個慢性過程。我們通過統計幾千例病人的資料發現，云錫礦工從下礦到發生肺癌的時間大概需要31~32年，在這個過程中無疑是可防可治的，通過采取預防措施，該地區肺癌的發病率和死亡率已經下降，而且發現許多世界罕見的陰性原位肺癌。子宮頸癌從原位癌發展到浸潤癌要很多年，也是一個很漫長的過程，每3年做一次子宮頸細胞學檢查就能保證早期診斷。

     另外的啟示是，多年來我們致力于將所有腫瘤細胞完全消滅以“根治”腫瘤，有時遠遠超越了腫瘤細胞侵犯的范圍和病人可能承受的限度。今天，我們能夠理解，很多慢性病雖然不能根治，但病人能長期正常工作，保持良好的生活質量;而且，已有相當多的腫瘤如慢性白血病、低度惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤，甚至少數乳腺癌、前列腺癌老年病人，都可以長期帶瘤生存。我們或許可能像對待其他慢性病一樣，最大限度地提高病人機體的抗病能力，盡可能調理以減少疾病負荷，控制和減少腫瘤對機體的危害，長期使病人保持良好的生活質量來與腫瘤“和平共處”。在靶向治療問世以后，這種觀點已經為更多的臨床醫師所接受。

 

 

 

     2006年有一項報告和一項研究特別受到重視。眾所周知，通過戒煙和改善環境，北美和北歐肺癌發病率從上世紀90年代以后已經開始下降。2006年，美國加州衛生局Oliva在國際抗癌聯盟大會(UICC)上報告，從1988年起，通過大力開展戒煙運動，提高煙草稅(25%)，大力宣傳，嚴禁在公共場所吸煙，限制賣煙給青年人以及幫助人戒煙等措施，加州成年人吸煙率已從1984年的26%下降到2005年的14%;1984年每人平均吸煙15.2支，而2005年為10.6支;吸煙人群每年消耗煙草量已經下降60%。因此，該州肺癌發病率的下降程度是全國平均下降水平的4倍。為了進一步禁煙，2006年11月加州已向政府提出進一步提高煙草稅(從每包0.87美元提高到3.47美元)。

     一項研究是指WHO在全球開展了應用人乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗預防子宮頸癌的研究。這是真正通過病因開展的防治措施。FUTUREⅡ試驗的薈萃分析顯示，18150位婦女在6個月中接受3次HPV VLP疫苗接種，觀察2年，無一例發生與HPV 16型和18型相關的外陰和陰道癌前病變。

 

 

 

     2006 年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上報告的表皮生長因子受體(EGFR)單抗panitumumab (ABX-EGF)受到廣泛關注。一項Ⅱ期臨床研究納入107例晚期腎癌病人，應用panitumumab 2.5 mg/kg靜脈注射每周1次，共8周，結果顯示，61例(57%)穩定(SD)，35例(33%)進展，11例未能評價。所有病人繼續治療到40周再評價療效后發現，62例(58%)持續SD，38例(36%)進展，7例(7%)未能評價，中位穩定時間23周。主要不良反應為各種皮膚反應、乏力、腹瀉、惡心、嘔吐、便秘、關節痛和咳嗽。

     另一項Ⅰ/Ⅱ期試驗應用panitumumab聯合紫杉醇+卡鉑方案治療了19例晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者，最多使用6個療程。Panitumumab劑量分別為1.0 mg/kg (6例)、2.0 mg/kg(7例)和2.5 mg/kg (6例)。結果顯示，完全緩解(CR)1例，部分緩解(PR)4例，常見不良反應為皮疹(89%)，但與劑量不相關，3組皮疹發生率分別為83%、100%和83%。

     2005年底FDA批準針對EGFR和血管內皮細胞生長因子(VEGF)治療腎癌的多靶點藥物索拉非尼(sorafenib)；2006年批準另一雙靶點藥物sunitinib上市，用于治療惡性胃腸間質瘤和晚期腎癌。這些都說明這是一個發展十分迅速的領域。

     2006年ASCO年會上報告了另一種酪氨酸激酶抑制劑lapatinib的研究結果。此藥對蒽環類、紫杉類和曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌病人有一定療效；還有人報告其對HER2過表達的炎性乳腺癌以及有顱內轉移的病人有效。

     已經進入臨床的酪氨酸激酶抑制劑尚有治療難治性慢性髓性白血病(CML)的nilotinib(AMN107)，有研究顯示，伊馬替尼治療失敗的Ph+ CML病人接受nilotinib治療后，92%達到血液學CR。

 

 

 

     近兩年來，新生血管抑制劑對肺癌的療效也受到廣泛關注。比較重要的是E4599試驗，研究對象為ⅢB期和Ⅳ期非鱗型初治NSCLC患者，一組接受紫杉醇+卡鉑治療，另一組為同樣方案聯合貝伐單抗治療，結果顯示，兩組有效率為10%對27%，中位無進展生存期(PFS)為4.5個月對6.4個月，中位總生存期(OS)為10.2個月對12.5個月。貝伐單抗組病人15%~25%出現不同程度的高血壓，3%~5%出現蛋白尿。

     Kindler等報告了吉西他濱+貝伐單抗治療NSCLC的多中心研究結果，42例可評價的病人中，PR 21%，SD 45%。正在進行的還有草酸鉑+卡培他濱及其聯合貝伐單抗的對比研究。

     我國有關針對新生血管的血管內皮抑素和參一膠囊聯合長春瑞濱+順鉑方案治療晚期NSCLC的對比研究受到國內外廣泛重視，成為國內臨床研究的突破性成果。

 

 

 

     2006年在N Engl J Med發表的HERA試驗中，HER2陽性早期乳腺癌病人在完成局部治療和最低4個周期化療后，被隨機分為3組:一組接受曲妥珠單抗治療2年(1694例)，一組接受曲妥珠單抗治療1年(1694例)，第3組為觀察組(1693例)。中位隨訪1年，共發生347起事件，其中治療組127起，觀察組220起，風險比為0.54(P<0.001)。

     NSABP B-31和N9831試驗主要比較多柔比星+環磷酰胺方案應用4個周期后再用紫杉醇4個周期，加或不加曲妥珠單抗治療52周的效果。隨訪期間共發生394起事件，其中治療組133起，對照組261起(風險比為0.48，P<0.0001)。兩組3年無進展生存率的絕對差異為12%，治療組死亡風險降低33%。NSABP B-31和N9831試驗中Ⅲ~Ⅳ度充血性心衰或死于心臟病的病例分別為4.1%與2.9%。

     以上結果說明，HER2陽性早期乳腺癌病人應用曲妥珠單抗能使乳腺癌復發風險下降46%~52%，死亡風險下降1/3。曲妥珠單抗為HER2陽性早期乳腺癌病人提供了一種有效的治療選擇藥物，它有可能改寫乳腺癌治療的歷史。

     另外，一項Ⅱ期臨床研究顯示，sunitinib對蒽環類藥物化療失敗的晚期乳腺癌有一定療效，51例病人中7例(14%)達到PR，臨床受益率為16%。

 

   

 

 

     在一項大規模、隨機、雙盲對照的Ⅲ期臨床試驗中，903例經一次系統抗癌治療失敗的晚期腎透明細胞癌患者隨機接受索拉非尼(451例)或安慰劑(452例) 治療。兩組客觀有效率分別為10%和2%，分別有74%和53%的病人腫瘤保持穩定，臨床受益率分別為84%和55%。索拉非尼組PFS更長(5.8個月對2.8個月)。最新分析結果表明，雖然在中期分析后允許安慰劑組進展的病人交叉接受索拉非尼治療，但索拉非尼組總生存期仍明顯優于安慰劑組(19.3 個月對15.9個月)。

     在兩項小樣本的Ⅱ期臨床試驗中，小分子酪氨酸激酶抑制劑sunitinib分別治療了63例和106例經免疫治療失敗的轉移性腎透明細胞癌，取得了較高的客觀有效率，中位PFS分別為8.7個月和8.3個月，其中一項試驗的中位生存時間為16.4個月，而另一項試驗的中位生存期尚未達到。令人鼓舞的是，研究表明，sunitinib一線治療轉移性腎癌的療效優于傳統的α干擾素(IFN-α)。一項Ⅲ期隨機對照試驗中，750例初治轉移性腎透明細胞癌病人隨機接受sunitinib或IFN-α治療，無論在客觀有效率(24.8% 對 4.9%)還是PFS(11.2個月對6.2個月)上，sunitinib均明顯優于IFN-α。

     目前進入臨床研究的mTOR抑制劑包括CCI-779和RAD001。研究表明，626例初治的轉移性腎癌病人隨機接受CCI-779、IFN-α或CCI-779聯合IFN-α治療。結果表明，CCI-779組中位總生存期明顯優于IFN-α組(10.9個月對7.3個月)，聯合治療組與IFN-α單藥組的療效無明顯差別。在一項Ⅱ期臨床試驗中，RAD001二線治療25例轉移性腎透明細胞癌病人，至少7例獲得PR，1例SD超過3個月，4例尚未能評價療效。RAD001對腎癌的確切療效值得開展大規模研究進一步確證。

     在一項研究中，417例EGFR陽性經一線治療失敗的轉移性腎癌病人隨機接受lapatinib或激素治療，亞組分析發現，對EGFR高表達轉移性腎癌，lapatinib組的中位生存時間明顯優于激素組(46.0周對37.9周)，中位腫瘤進展時間也有優于激素組的趨勢(15.1周對10.9周)。

 

 

 

     隨著對腫瘤發生發展的深入了解，以及對腫瘤發病分子機制包括關鍵基因、調控分子和受體的認識，針對EGFR、VEGF的單抗、酪氨酸激酶抑制劑和基因治療已開始用于臨床常見腫瘤的治療，成為臨床腫瘤學最突出的亮點。

     我國向來重視“辨證論治”、“同病異治”、“異病同治”等基本概念，能否“翻譯”為今天的靶向治療，調控的是基因、受體和異常轉錄過程?我們如何根據這些指導思想進一步開展研究取得成果，做出對世界醫學的貢獻?這些都值得大家繼續思考。