在臨床實踐中要成功控制癌痛,需要準確把握規范化癌痛治療中的各個細節,其中包括正確認識和處理阿片類藥物相關不良反應。在2006年6月23日成都召開的癌痛治療新進展學術研討會上,同濟大學附屬上海第十人民醫院許德鳳教授和北京軍區總醫院劉端祺教授針對臨床醫師在口服嗎啡相關不良反應以及便秘與癌癥認識上的誤區和應對策略分別進行了報告。

     口服嗎啡相關不良反應的對策

     現有循證研究提示,應用口服嗎啡治療中重度癌痛,70%~90%的患者可以達到理想鎮痛。嗎啡是最經典的強效阿片類鎮痛藥,WHO推薦其為治療重度癌痛的金標準,歐洲姑息治療學會也推薦口服嗎啡是治療中重度癌痛的首選用藥,可以說嗎啡是目前中重度癌痛治療中的主力軍。但在臨床實踐中,仍有約10%~30%的患者,由于嗎啡相關不良反應和(或)藥物劑量不足,癌痛沒能得到滿意控制,因此,鑒別及防治阿片類藥物相關不良反應是成功控制癌痛的重要保障。

     目前臨床醫師對阿片類藥物相關不良反應尚存在認識誤區。如當病人出現阿片樣不良反應時,將原因簡單地歸結為阿片類藥物,而不進行各種可能原因的分析;或者當應用阿片類藥物出現不良反應時,立刻換用另一種阿片類藥物,而不是分析原因,給予相應治療。

    相關因素分析

    事實上阿片類藥物不良反應與多種因素有關,如個體差異、年齡因素、肝腎功能、藥物劑量、藥物相互作用等,而與阿片藥物的種類和給藥途徑關系不大。具體分析如下:

    藥物因素 總體而言,幾乎沒有可重復的證據表明某一種阿片類藥物的不良反應輕于另一種阿片類藥物。鹽酸哌替啶由于代謝產物易引起神經毒性,不推薦用于慢性癌痛的治療。

    給藥途徑 現在只有非常有限的證據表明,不同給藥途徑引起的不良反應發生率存在差別。很少的研究提示,與口服嗎啡相比,經直腸和皮下注射嗎啡,惡心、嘔吐發生率低一些。

    個體差異 不同個體對嗎啡引起的不良反應的敏感性存在很大差異。不同個體的基因差異可明顯影響其對嗎啡和其他阿片藥物止痛效果的敏感性。據此推斷,基因背景在個體對嗎啡不良反應敏感性方面也同樣起著重要作用。

    年齡因素 隨著年齡的增長,嗎啡的血漿清除率下降、分布容積降低,肝臟首過代謝降低,生物利用度提高。有研究表明,當嗎啡用于慢性癌痛患者時,年齡越大,需要的嗎啡劑量越小,同時不良反應發生率也隨之下降而不是升高。另一項針對手術后病人的研究也表明,老年患者需要更小的劑量就可以達到止痛效果。

    肝腎功能 目前腎功能狀況與嗎啡引起的不良反應是否相關還存在爭議,因為有研究表明,腎功能與嗎啡引起的精神錯亂和肌陣攣關系不大。肝病患者的嗎啡類藥物清除率下降,這可能與生物利用度提高和半衰期延長導致血藥濃度升高有關。

    藥物劑量 阿片類藥物不良反應與劑量之間的關系隨不良反應種類的不同而不同,劑量與中樞神經系統      不良反應的相關性最明顯;胃腸道不良反應的劑量-反應關系微弱;便秘的發生與劑量有輕度相關,并且不會隨服藥時間的延長而發生耐受。有研究表明,在給予阿片類藥物治療的起始階段或劑量增加后,患者可能會短暫出現一些不良反應,但會自行減輕或緩解。

    藥物相互作用 采用阿片藥物治療慢性癌痛的患者經常會同時服用多種藥物,后者可通過不同機制增加阿片藥物不良反應,此外,一些藥物本身引起的不良反應也可能與阿片藥物引起的不良反應相互協同或疊加,加重患者不適。同時,有一些并發因素也可以引起阿片樣不良反應,如:腦轉移、高鈣血癥、脫水等均可引起嗜睡、認知能力下降等。

    因此,鑒于以上多種因素,對于接受多種藥物治療的病人,當出現阿片樣不良反應時,應首先仔細檢查其用藥記錄,以評估、發現可能的藥物相互作用和可能的并發因素。要與阿片類藥物以外導致不良反應的因素相鑒別。如果1例患者在使用1個穩定劑量阿片類藥物的情況下,出現新的不良反應,那么由此阿片藥物單獨引起的可能性很小,應全面分析,找出真正的原因和解釋。

    對策及方法

     1998年2月歐洲姑息學會專家在葡萄牙通過一項建議:“成功的阿片類藥物治療是指,患者從止痛治療獲得的益處明顯大于治療引起的相關不良反應,從事惡性腫瘤治療的醫師必須了解阿片類藥物的不良反應,掌握預防或控制這些不良反應的策略”。如果確定是嗎啡引起的不良反應,常見的應對策略有以下四步:

    降低嗎啡劑量 降低嗎啡劑量通常可減輕與劑量相關的一些不良反應,如果不良反應程度為輕中度,可將嗎啡劑量降低25%~50%。如果減少劑量后止痛效果仍不滿意,就需要在減少嗎啡劑量的同時加用其他協同方法如:①加用非阿片類止痛劑;②加用適當的針對疼痛綜合征和疼痛機制的輔助藥物,如抗抑郁藥、抗驚厥藥、皮質激素、神經安定藥物等,需要注意的是,輔助藥物不能常規給予,應視需要而定;③針對疼痛原因進行治療,如放化療等;④局部麻醉或神經毀損也是協同方法之一。

    不良反應的對癥治療 針對嗎啡和其他阿片藥物引起不適癥狀的對癥治療是目前臨床工作中使用最簡單、有效的策略。主要針對惡心嘔吐、便秘、過度鎮靜、尿潴留、精神癥狀、皮膚瘙癢、呼吸抑制等進行處理。目前對癥治療藥物在臨床上應用比較廣泛,但大部分基于經驗積累,幾乎沒有研究評估這些治療方法的效果,更沒有分析長期使用這些方法的毒性作用,缺乏對不同解決方法的對照研究。如何選擇最好的方法減輕不良反應是對臨床一大挑戰,需要循證醫學證據。

    阿片類藥物的轉化 經過減量、針對不良反應進行治療后,仍有部分患者的不良反應沒有得到滿意控制,可以考慮轉化為其他阿片藥物。現有研究提示,大約有20%的患者需要經歷兩次或兩次以上的轉化,才能達到滿意止痛效果。但阿片藥物相互轉化的結果是不可預測的,部分病例在轉換為其他阿片藥物后,不良反應沒有改善,甚至更差。因此,阿片藥物的轉化,不是應對不良反應的首要措施,而是在進行了前兩個步驟無效后的選擇。

    轉化給藥途徑 目前非常有限的資料顯示,接受口服嗎啡治療的患者,可以通過改用直腸或皮下注射嗎啡的方法,使惡心、嘔吐癥狀得到改善。

    小 結

    由于癌癥患者有許多原因可產生阿片樣不良反應,因此當出現相應不良反應時,首先應分析原因,排除其他原因或找到合并因素,并予相應治療。面對晚期腫瘤患者,臨床醫師應從人道主義的立場出發,減輕患者痛苦,對臨終患者也要給予積極適當的治療,使患者無痛地度過最后時間。

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