小腸癌化療及分子靶向治療

　　【摘要】小腸惡性腫瘤早期臨床表現(xiàn)無特異性，總體預(yù)后較差，5年總生存率約30%，中位生存期約19個(gè)月。回顧性分析提示術(shù)后輔助化療有可能改善無瘤生存期，但總生存期未見明顯改善；對(duì)腫瘤分期相對(duì)較晚、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，可能從輔助化療受益。姑息化療在改善晚期患者無進(jìn)展生存期和總生存期中可能發(fā)揮作用。晚期患者使用FOLFOX方案(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑)療效優(yōu)于其他方案。對(duì)于小腸癌分子靶向治療尚處在探索中，而化療亦有待進(jìn)一步深入研究。

　　發(fā)生在小腸的惡性腫瘤約占胃腸道惡性腫瘤的5%，其病理類型由高到低分別為腺癌、類癌、淋巴瘤和肉瘤。Chang等通過研究197例小腸癌患者的發(fā)病部位發(fā)現(xiàn)，十二指腸為108例(55%)，空腸59例(30%)，回腸30例(15%)；安德森癌癥研究中心的研究顯示，十二指腸癌67%，空腸癌20%，回腸13%。小腸癌具體病因未明，部分小腸癌的發(fā)生可能與腹腔疾病、克羅恩病或遺傳性疾病(遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌、家族型腺瘤性息肉病和PJ綜合征)有關(guān)。小腸腺癌總體預(yù)后較差，有報(bào)道5年生存率約30%，總中位生存期(median overall survival，MOS)僅19個(gè)月左右，女性5年生存率稍高于男性。由于小腸癌早期臨床表現(xiàn)無特異性，并且缺乏有效的診斷手段，確診時(shí)往往已有區(qū)域淋巴結(jié)及肝轉(zhuǎn)移。其中40%為Ⅲ期，35%~40%為Ⅳ期，故無法行根治性切除術(shù)。有研究報(bào)道在298例行手術(shù)的小腸腺癌患者中，能進(jìn)行根治性切除術(shù)者僅占50.7%，姑息性切除術(shù)占10.7%，旁路手術(shù)為16.8%，其余只能單純開腹探查。為改善小腸癌患者的預(yù)后，人們分別對(duì)于早期術(shù)后患者及進(jìn)展期無法手術(shù)的患者進(jìn)行了探索性化療。

　　1 小腸癌輔助化療
　　小腸癌的發(fā)病率較低，針對(duì)小腸癌的研究較少，初診患者多為進(jìn)展期而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，這給小腸癌輔助化療的研究帶來了困難，小腸癌的化療方案往往參照胃癌或大腸癌。一些回顧性小樣本研究由于研究證據(jù)級(jí)別較低，目前尚無法確立輔助化療是否使患者獲益。美國癌癥資料庫的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，1985年至2005年的20年間，輔助化療的應(yīng)用從8%上升到24%。羅斯維爾帕克癌癥研究所調(diào)查了30例行手術(shù)切除且切緣皆為陰性的小腸癌患者，其中11例接受了輔助化療，19例術(shù)后觀察，兩組中位生存期(middle survival time，MST)分別是56個(gè)月和41個(gè)月。瑪格麗特公主醫(yī)院也報(bào)道過60例行根治性手術(shù)但切緣情況未知的患者術(shù)后輔助治療的情況，其中15例接受了輔助化療，MST是22個(gè)月；未接受輔助化療的患者，MST為28個(gè)月，輔助化療并沒有改善患者生存期。但應(yīng)該注意的是，上述研究中接受輔助化療的患者分期多較晚，腫瘤組織分化差，這種分組患者間臨床特征不均衡情況可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥研究中心曾報(bào)告了120例無轉(zhuǎn)移的小腸癌術(shù)后患者輔助治療的研究情況，其中58例患者接受了輔助化療，未顯示總生存期(overall survival，OS)的改善(P=0.49)；但該研究由于病例選擇存在偏差，沒有排除復(fù)發(fā)患者，未明確哪些患者接受了輔助化療，且未做多因素分析，也會(huì)影響最終結(jié)果。最近安德森癌癥研究中心又報(bào)道了45例小腸癌術(shù)后治療的研究結(jié)果，30例患者接受了術(shù)后輔助治療.其中18例接受輔助化療方案(包括5-氟尿嘧啶、卡培他濱單藥或聯(lián)合順鉑、伊立替康)，7例接受化放療序貫治療(化療方案包括伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑)，3例接受放化療同步治療(化療方案是5-氟尿嘧啶或卡培他濱單藥)，2例只接受了放療，另外15例未接受術(shù)后輔助治療可作為對(duì)照。多因素分析顯示，術(shù)后輔助治療能改善無瘤生存期(disease free survival，DFS)，風(fēng)險(xiǎn)比例(HR)為0.27(P=0.05)，尤其對(duì)淋巴結(jié)陽性比例≥10%和腫瘤組織分化差者意義更大；而OS總體未得到改善，HR為0.47(P=0.23)。分層分析顯示淋巴結(jié)陽性比例≥10%的高危復(fù)發(fā)患者和腫瘤組織分化差者，術(shù)后輔助治療能改善OS(P值分別為0.02和0.01)；因此對(duì)于淋巴結(jié)陽性比例≥10%的高危復(fù)發(fā)患者和腫瘤分化差者，術(shù)后輔助治療可能有益。該研究也存在問題，首先其為回顧性研究，其次患者接受輔助治療的方法不一致，有單一化療，也有放化療聯(lián)合，無法明確單一化療的價(jià)值。

　　2 小腸癌姑息化療
　　與小腸癌的輔助化療研究相比，有不少文獻(xiàn)報(bào)道了姑息化療在治療晚期小腸癌有效率和改善患者無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和OS中的作用，但由于缺乏臨床隨機(jī)測試，仍然沒有公認(rèn)的一線治療方案。東部腫瘤研究協(xié)作組報(bào)道了39例有轉(zhuǎn)移或進(jìn)展的小腸癌患者姑息化療研究結(jié)果，進(jìn)行姑息化療的患者比沒有進(jìn)行姑息化療的患者OS有改善。患者在接受5-氟尿嘧啶、阿霉素和絲裂霉素化療后，反應(yīng)率為18%，MST為8個(gè)月.，高于未行化療的患者。一項(xiàng)回顧性分析研究報(bào)道，20例進(jìn)展期小腸癌患者接受5-氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類方案的姑息化療，反應(yīng)率是21%。美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥研究所還報(bào)道了1978年至2005年問，80例進(jìn)展期小腸癌患者化療結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)，采用5-氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類的化療方案明顯改善了反應(yīng)率和PFS，其反應(yīng)率達(dá)41%，PFS為8.7個(gè)月。Manfredi等報(bào)道過1例小腸癌腹腔廣泛轉(zhuǎn)移的患者，年齡26歲，男性，在接受姑息術(shù)后，行FOLFOX(5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑)方案化療4個(gè)月，CT示病灶完全緩解。之后，接受了十二指腸、空腸切除術(shù)，并且在術(shù)后繼續(xù)重復(fù)3個(gè)月的FOLFOX方案化療。后又隨訪了27個(gè)月，復(fù)查CT等影像學(xué)檢查仍然未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。Zaanan等對(duì)93例進(jìn)展期小腸癌患者采用不同的一線化療方案進(jìn)行治療，有LV5FU2方案(5-氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣)、FOLFIRI方案(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合伊立替康)、LV5FU2P方案(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合順鉑)和FOLFOX方案，每2周1次，直至出現(xiàn)患者拒絕繼續(xù)治療、已經(jīng)達(dá)到藥物最大毒性或出現(xiàn)病情進(jìn)展的情況，停止化療。結(jié)果顯示，總中位無進(jìn)展生存期(middle progression-free SHF-vival，MPFS)為6.6個(gè)月，在LV5FU2、FOLFOX、FOL、FIRI和LV5FU2P四組中分別是7.7個(gè)月、6.9個(gè)月、6.0個(gè)月和4.8個(gè)月(P=0.16)；MOS是15.1個(gè)月，在LV5FU2、FOLFOX、FOLFIRI和LV5FU2P四組中分別是13.5個(gè)月、17.8個(gè)月、10.6個(gè)月和9.3個(gè)月(P=0.25)。接受LV5FU2P方案組的不良反應(yīng)多于其他組(P=0.01)。在LV5FU2、FOLFOX、FOLFIRI和LV5FU2P四個(gè)組中不良反應(yīng)的發(fā)生率分別是0、46%、39%和75%。行FOLFOX方案化療的患者，其MOS為17.8個(gè)月，高于其他組別。這個(gè)結(jié)果也跟之前有學(xué)者研究不同化療方案作用于進(jìn)展期大腸癌的MOS的結(jié)果相似(FOLFOX組為16.2個(gè)月)。綜上研究結(jié)果顯示，小腸癌對(duì)奧沙利鉑的敏感性高于順鉑，這提示小腸癌的生物學(xué)特性可能更類似于大腸癌，而不是胃癌。Zaana等研究發(fā)現(xiàn)，58例小腸癌患者在接受一線以鉑類為基礎(chǔ)的方案化療失敗后，采用FOLFIRI作為二線方案治療，仍有一半的患者得到疾病控制，PFS和OS分別為3.2個(gè)月和10.5個(gè)月。PFS和OS不僅因化療方案不同而有差異，還可能與患者的臨床特征密切相關(guān)。回顧性研究結(jié)果顯示，患者PS評(píng)分，基礎(chǔ)癌胚抗原(CEA)和糖鏈抗原19-9(CAl9-9)水平是預(yù)測PFS和OS的主要因素；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況和腫瘤原發(fā)部位也是重要的預(yù)后因素，腫瘤原發(fā)部位位于空腸或回腸的患者OS可能要高于位于十二指腸患者。

　　3 分子靶向治療
　　分子靶向治療藥物目前正越來越多地走向臨床，逐步應(yīng)用到很多類型腫瘤的治療‘1 7I。小腸癌生物學(xué)行為基礎(chǔ)研究報(bào)道不多，目前尚未見到分子靶向治療的臨床試驗(yàn)研究報(bào)道。Overman等對(duì)54例不同分期的小腸癌患者的病理標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢測，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞角蛋白20和7的表達(dá)在這些標(biāo)本中不同，但是同源框轉(zhuǎn)錄因子尾型2(caudal type homeobox 2，CDX2)在70%的標(biāo)本中都有表達(dá)；在這54例患者中，35%存在錯(cuò)配修復(fù)蛋白的丟失；血管內(nèi)皮生長因子-A(vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)在96%和71%的患者中表達(dá)，原癌基因人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factorreceptor-2，HER-2)在1例患者中有表達(dá)，但是沒有人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromo-some ten，PTEN)的表達(dá)，這提示了DNA錯(cuò)配修復(fù)通路的突變?cè)谛∧c癌中是很常見的，這一點(diǎn)也類似與大腸腺癌。小腸癌患者VEGF-A和EGFR的高表達(dá)，提示患有這種少見腫瘤的患者也許能從EGFR和血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)的靶向治療中獲益。在很多類型的惡性腫瘤中，像乳腺癌、胃癌，HER-2高表達(dá)和擴(kuò)增可作為治療靶點(diǎn)和預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。Chan等對(duì)49例原發(fā)性小腸癌的患者組織標(biāo)本做了HER-2免疫組化和熒光原位雜交檢測，免疫組化結(jié)果顯示有47例患者(96%)HER-2表達(dá)陰性，只有2例患者的表達(dá)是1+，熒光原位雜交檢測結(jié)果顯示，49例患者中，沒有患者有HER-2基因擴(kuò)增，這些結(jié)果表明小腸癌患者進(jìn)行抗HER-2治療試驗(yàn)意義不大。

　　4 結(jié)語
　　小腸癌是消化系統(tǒng)比較少見的腫瘤，通過回顧性小樣本結(jié)果分析可知，輔助化療有可能改善患者的DFS，但并不改善OS；對(duì)于年輕患者，腫瘤分期相對(duì)較晚，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，輔助化療可能獲益。由于小腸癌的生物學(xué)特性更類似于大腸癌，對(duì)于小腸癌姑息化療方案的選擇類似大腸癌，其中使用FOLFOX方案化療的患者0S要長于LV5FU2、FOLFIRI和LV5FU2P方案者。PS評(píng)分、基礎(chǔ)CEA和CAl9-9水平是預(yù)測PFS和OS的主要因素，這一點(diǎn)也與大腸癌相類似。對(duì)于小腸癌分子靶向治療尚處在探索中。（來源：國際腫瘤病學(xué)雜志2012年9月 第39卷 第9期 《小腸癌化療及分子靶向治療》吳婧婧 顧康生）

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